Anticonvulsivantes

Os fármacos anticrise (FAC) suprimem a hiperatividade nos circuitos cerebrais, protegendo contra crises. Conhecer os mecanismos de ação é útil especialmente em casos refratários, em que é necessário uma combinação de fármacos com mecanismos diferentes. Abaixo estão os principais mecanismos de ação e seus representantes.

• Bloqueio de canais de Na+: atuam prolongando a inativação do canal e impedindo a propagação das correntes epileptogênicas. Os principais representantes são a fenitoína (hidantal®), carbamazepina, lamotrigina e lacosamida.
• Aumento da atividade inibitória do ácido beta gama aminobutírico (GABA): atuam alostericamente no receptor GABAa aumentando a condutância dos canais de cloreto. Isso aumenta a capacidade do GABA de realizar sua função inibitória. Fenobarbital (gardenal®) e benzodiazepínicos são os principais representantes da classe.
• Ligantes da SV2A: Essa proteína é encontrada em vesículas secretórias de neurônios e é o principal alvo molecular do levetiracetam (keppra®). O mecanismo proposto é de diminuir o reestabelecimento de vesículas sinápticas durante a hiperativação.
• Gabapentinoides: atuam como ligantes de uma subunidade dos canais de cálcio voltagem dependentes. Os principais representantes são a pregabalina e a gabapentina. São conhecidos também por seu papel no controle da dor neuropática (veja mais em "Gabapentinoides, Dor Neuropática e Eventos Adversos").
• Mecanismos múltiplos: alguns medicamentos não possuem mecanismo de ação bem definido. Pode existir mais de um sítio de ação que justifique seu efeito anticrises, como bloqueio de canais de cálcio, potássio e bloqueio de receptor AMPA de glutamato. Exemplos dessa categoria são o valproato e o topiramato.

Devemos prescrever FAC contínuos quando o paciente se encaixar nas seguintes situações:

• Preencher a definição de epilepsia.
• Em contextos agudos, como abortivo para crise e na profilaxia secundária de crises provocadas. Exemplos dessa categoria são crises causadas por trauma crânio encefálico (TCE), trombose venosa cerebral (TVC), hemorragia subaracnóide (HSA) ou encefalites. Nesses casos, a prescrição do FAC pode ser mantida enquanto durar o fator de risco apresentado pelo paciente e a desprescrição deve ser reavaliada ambulatorialmente ou durante a internação em casos de insultos tóxico-metabólicos resolvidos.

Na maioria dos cenários, não há recomendação de prescrição profilática de FAC antes de uma crise ocorrer (profilaxia primária). Essa conduta está associada com piores desfechos cognitivos a longo prazo. Uma exceção é a profilaxia primária de crises precoces (nos primeiros 7 dias) após um trauma cranioencefálico grave. Tal indicação ainda possui baixo nível de evidência por diretrizes (IIA) e visa diminuir complicações como status epilepticus em pacientes com fatores de risco (veja tabela 2) [3].

Tabela 2

Em situações de profilaxia, escolhe-se medicamentos que atingem rapidamente nível terapêutico no sangue, permitem doses de ataque e estão disponíveis em formulação endovenosa. No Brasil, a escolha mais comum será a fenitoína. Existe a opção do levetiracetam, que embora pouco disponível na formulação intravenosa, pode ser realizado por via oral ou por sonda nasogástrica/entérica. A fenitoína não deve ser realizada por sonda nasogástrica/entérica por pior manutenção de nível terapêutico quando administrado por essa via.

Pacientes que tiveram um único episódio de crise não provocada e que não preenchem formalmente os critérios de epilepsia podem ser considerados para uso de FAC. Isso é verdade especialmente quando há exposição a riscos no cotidiano ou quando o paciente opta pela utilização após decisão compartilhada e exposição de riscos e benefícios.

Os principais medicamentos utilizados para controle agudo de crises epilépticas são os benzodiazepínicos e a fenitoína.

Benzodiazepínicos

Para o controle agudo de crises, os benzodiazepínicos de escolha são o diazepam e o midazolam (dormonid®). Esses medicamentos fazem parte da terapêutica inicial do tratamento do estado de mal epiléptico e devem ser usados no tratamento abortivo de crises presenciadas.

Para uso intravenoso deve ser infundido diazepam 10 mg sem diluição. Para uso intramuscular, a recomendação é pelo midazolam na dose de 10 mg.

Apenas o clonazepam (rivotril®) e o clobazam são utilizados para tratamento crônico de epilepsia, indicados como terapia adjuvante acrescentada a outro FAC.

Fenitoína

A fenitoína é o segundo passo no tratamento do estado de mal epiléptico e auxilia na prevenção de novos episódios. É um medicamento com cinética simples e que atinge nível sérico rapidamente diminuindo a recorrência de crises. A dose é de 15-20 mg/kg com objetivo de se obter um nível sérico de 10-20 mcg/mL coletada cerca de 1 hora após a infusão. O nível sérico de fenitoína deve ser corrigido em caso de hipoalbuminemia - confira uma fórmula de correção da fenintoína para albumina aqui.

Uma dose adicional de fenitoína pode ser necessária para atingir a faixa terapêutica adequada. Existe uma fórmula de estimativa da dose adicional baseada no nível sérico e no peso:

Dose adicional = (20 – nível sérico) x 0,7 x peso em kg

A fenitoína deve ser diluída somente em soro fisiológico 0,9%. A droga pode precipitar se for diluída em soro glicosado ou administrada em conjunto com soluções que contenham glicose no mesmo acesso. O mesmo ocorre com benzodiazepínicos, devendo-se evitar a infusão simultânea dessas drogas pelo mesmo acesso. A infusão deve ser realizada em ambiente monitorizado e não ultrapassar 50 mg/min para evitar efeitos adversos cardiovasculares, principalmente bradiarritmias.

O tratamento agudo de crises e estado de mal epiléptico também possui opções menos disponíveis como o levetiracetam, fosfenitoína e o valproato. Esses medicamentos foram comparados recentemente do estudo ESETT mostrando eficácia similar em relação a cessação de crises [4].

As crises generalizadas são mais prevalentes em pacientes jovens. Essas crises se apresentam como epilepsias primariamente generalizadas ou como síndromes epilépticas bem definidas, como a epilepsia mioclônica juvenil.

Valproato ou ácido valpróico

O valproato é a primeira escolha em crises generalizadas.

Deve ser evitado em mulheres em idade fértil. Essa é a droga mais teratogênica entre os FAC e tem potencial de prejudicar a ação de contraceptivos orais. Apresenta um amplo espectro de ação, sendo também efetivo contra crises focais. Não é recomendado em pacientes com disfunção hepática.

Levetiracetam

O levetiracetam é um medicamento de amplo espectro para controle de crises. A droga necessita de ajuste de dose em pacientes com redução da taxa de filtração glomerular. Outro cuidado é evitar a prescrição em pacientes com comorbidades psiquiátricas descompensadas. O levetiracetam é associado a sintomas de humor como irritabilidade e psicose nesses pacientes.

O levetiracetam foi avaliado recentemente no trabalho SANAD II [5]. Esse estudo testou a hipótese do levetiracetam ser não inferior e custo efetivo em relação ao valproato em crises generalizadas ou não classificáveis. O levetiracetam falhou em se provar não inferior ao valproato neste estudo. Confira um um comentário em vídeo sobre o estudo SANAD II.

Topiramato

O topiramato foi estudado em crises generalizadas, dessa vez no estudo SANAD I de 2007 [6]. No trabalho, o medicamento apresentou um perfil de efeitos adversos (principalmente cognitivos) pior em comparação ao valproato e a lamotrigina. Permanece como uma opção de tratamento alternativa ao valproato, amplamente disponível e que auxilia em comorbidades como enxaqueca e obesidade.

O topiramato é associado à hiperamonemia, principalmente quando em conjunto ao valproato. Esse efeito pode ser causa de encefalopatia.

As crises focais são as mais comuns do adulto. Tanto doenças primárias, como a esclerose temporal mesial (principal causa de epilepsia de difícil controle em adultos), como epilepsias estruturais podem ser causas de crises focais. Além dos FAC comentados abaixo, é possível utilizar levetiracetam, valproato, topiramato, fenitoína e fenobarbital.

Carbamazepina

Medicamento de maior eficácia para tratamento de crises focais junto à fenitoína.

Possui um importante efeito de indução enzimática, assim como outros FAC (indicados na tabela 3). Isso pode alterar o nível sérico de outras drogas, sendo necessário sempre checar a existência de interação medicamentosa.

Um fenômeno que pode ocorrer é a autoindução enzimática, no qual a droga induz o próprio metabolismo. Assim, é necessário avaliar o nível sérico de carbamazepina após 4 a 8 semanas do início para verificar a necessidade de ajuste de dose.

A oxcarbazepina é um derivado da carbamazepina, tendo a vantagem de um menor efeito em indução enzimática. Possui uma tendência levemente maior de causar hiponatremia, apesar de a carbamazepina também estar associada a esse evento adverso.

Tabela 3

Lamotrigina

Medicamento com boa tolerabilidade. Também pode ser usado para crises generalizadas como crises de ausência da infância.

A lamotrigina deve ser introduzida em dose baixa e com progressão lenta. A dose inicial é de 25 mg/dia com aumento de 25 mg a cada 2 semanas. Essa velocidade de incremento deve ser ainda menor quando em conjunto com valproato. Essa recomendação tem objetivo de evitar reações de hipersensibilidade graves como síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica e síndrome DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms).

Lacosamida

Droga recente com boa tolerabilidade e titulação. Há necessidade de acompanhamento com eletrocardiograma para avaliar possível efeito em alargamento de intervalo PR e bradicardias.

Gabapentina

Opção para tratamento para crises focais. Melhor estudado como medicamento adjuvante em adição a outro FAC. É uma alternativa favorecida em pacientes com dor neuropática ou transtorno de ansiedade.

Tabela 4

Gestação

É preciso cautela na escolha do FAC para uma mulher em idade fértil. Deve-se considerar efeitos adversos, interação com contraceptivos orais e teratogenicidade.

Dentre as opções disponíveis, os FAC de primeira escolha em gestantes e mulheres com planejamento reprodutivo são: lamotrigina e levetiracetam, com a oxcarbazepina como segunda linha. O uso dessas medicações apresentou um risco de teratogenicidade semelhante ao de mulheres saudáveis sem uso de FAC.

O valproato é uma das últimas escolhas para mulheres em idade fértil. Essa droga tem interação com contraceptivos orais e é sabidamente um dos fármacos com maior relação com teratogenicidade.

É recomendado o pré-natal em conjunto com neurologista. O nível sérico deve ser avaliado com frequência, pois ocorrem alterações do metabolismo das drogas no decorrer da gestação.

Adesão medicamentosa

A adesão medicamentosa subótima diminui a eficácia do controle de crises e aumenta a chance de acidentes e estado de mal epiléptico.

Ao identificar um paciente com dificuldade de adesão documentada ou perfil de risco para adesão subótima, deve-se selecionar um FAC com a melhor posologia possível e meia vida longa. Esse é um cenário no qual cogita-se a introdução de fenobarbital. Essa escolha baseia-se na droga ter um baixo custo, ser amplamente acessível no sistema público de saúde e ser administrada uma vez ao dia. Esse FAC está associado a crises de rebote em caso de retirada ou redução brusca de dose.

A faixa de referência de um FAC é definida por estudos populacionais e indica o intervalo de concentração no qual a maioria dos pacientes atinge o controle de crises. Abaixo dessa faixa é improvável que aconteça controle de crises e acima dela é provável haver intoxicação.

Já a faixa terapêutica é a concentração de FAC na qual um determinado paciente tem controle de crises e não têm efeitos colaterais. A faixa terapêutica é estabelecida individualmente.

Dentre os FAC mais disponíveis, a fenitoína, o fenobarbital e a carbamazepina são os que mais comumente necessitam de monitorização do nível terapêutico.

Na prática, a solicitação do nível sérico tem as seguintes aplicações:

• Avaliação de falha terapêutica e suspeita de dificuldade de adesão
• Suspeita de intoxicação pelo FAC
• farmacocinéticas como indução enzimática, acompanhamento durante a gravidez, insuficiência renal ou hepática

A coleta deve ser realizada após passadas 5 meias-vidas do FAC.

Para FAC de meia vida curta como carbamazepina, lamotrigina e levetiracetam, é necessário orientação de coleta antes da primeira dose do dia para obter o nível de vale (para avaliação terapêutica) ou entre doses para obter nível de pico (avaliação de toxicidade). Para FAC de meia vida prolongada como fenitoína e fenobarbital não há variação significativa nas 24 horas.

No tratamento com carbamazepina e oxcarbazepina, a presença de ataxia, diplopia ou nistagmo, na ausência de outra causa possível, já é indício de intoxicação independente do nível sérico.

Metabolismo ósseo: os FAC indutores enzimáticos estão implicados em alteração do metabolismo ósseo. São eles fenitoína, fenobarbital e carbamazepina. A fenitoína possui também efeitos ósseos diretos por diversos mecanismos, sendo a principal droga implicada em baixa densidade mineral óssea e fraturas. Dos fármacos não indutores enzimáticos, o valproato também foi associado a esse evento adverso. Os demais FAC não possuem efeito significativo [7].

Tabela 5

Metabolismo lipídico: drogas com efeito indutor enzimático podem aumentar os triglicerídeos, LDL e colesterol total.

Hiponatremia: efeito intrinsecamente ligado à carbamazepina e oxcarbazepina. Mais comum em paciente com idade avançada, uso concomitante de diuréticos e terapia combinada para epilepsia.

Hepatotoxicidade: valproato é a principal droga envolvida em hepatotoxicidade. O paciente em uso crônico pode apresentar elevação de transaminases, mas isso não implica necessariamente em suspensão da droga se os níveis de transaminases forem estáveis [8].

Considera-se diminuir ou suspender um FAC a partir de 2 anos livres de crises. Ainda assim, as taxas de recorrência podem chegar a até 50% no seguimento em 5 anos, sendo o primeiro ano o período de maior risco.

Há preditores de maior recorrência de crises após a suspensão, como eletroencefalograma alterado ou neuroimagem alterada [9].

Caso o paciente permaneça por 10 anos sem crise, sendo os últimos 5 anos sem necessidade de FAC, considera-se que o paciente tem uma epilepsia resolvida.