Insuficiência Adrenal

Os sintomas da IA são inespecíficos, principalmente na apresentação crônica. As manifestações de cada deficiência estão resumidas na tabela 3.

Tabela 3

Na IA primária todas as substâncias produzidas pela adrenal são afetadas. Os baixos níveis de cortisol ocasionam aumento da liberação de ACTH pela hipófise. O excesso de ACTH causa hiperpigmentação de pele e mucosas.

Na IA central ocorrem sintomas da deficiência de glicocorticóides e, nas mulheres, deficiência de androgênio. A ação mineralocorticóide se mantém por estímulos independentes do ACTH, especialmente pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona. A hiperpigmentação não é esperada, já que a produção de ACTH está comprometida.

Devido à baixa especificidade dos sintomas, a presença de fatores de risco ajuda a aumentar a suspeita de IA. Uso crônico de corticoides ou opióides, neoplasias ou infecções como tuberculose e HIV são fatores que reforçam a hipótese dos sintomas serem de IA.

Exames iniciais

A dosagem de cortisol matinal e ACTH séricos são os exames iniciais na suspeita de IA. O cortisol tem ciclos pulsáteis e circadianos, e pela manhã deve estar elevado em indivíduos saudáveis. Na IA o cortisol matinal estará baixo. O nível de ACTH ajuda a determinar a causa da IA. São esperados níveis de ACTH duas vezes maiores que o valor de referência na IA primária. Na IA central o ACTH deve estar baixo ou normal.

O cortisol pode ser dosado tanto na sua forma sérica quanto salivar. Em janeiro de 2023, um estudo no New England Journal of Medicine - Evidence encontrou que a dosagem de cortisona salivar (forma inativa do cortisol) foi tão acurada para detecção de IA quanto os testes confirmatórios, se mostrando uma possível alternativa [2].

O valor de referência do cortisol pode variar conforme o reagente ou método de análise usado. Recomenda-se correlacionar os resultados com os valores referenciados pelo laboratório.

As referências são divergentes se valores de cortisol isolados são capazes de excluir ou confirmar IA. Alguns autores orientam a realização de testes confirmatórios em todos os pacientes, enquanto outros recomendam apenas nos casos de resultados intermediários. O fluxograma 1 resume uma das possíveis abordagens diagnósticas.

Fluxograma 1

A deficiência de mineralocorticóide pode ser avaliada pela dosagem de renina e aldosterona plasmáticas, quando há suspeita de IA primária.

Testes confirmatórios

Testes confirmatórios pesquisam a produção de glicocorticoide após um estímulo, geralmente ACTH sintético ou hipoglicemia.

Na IA primária, o teste com estimulação de ACTH sintético é o padrão ouro [3].

Na IA central, a acurácia do teste com estimulação de ACTH depende do tempo de duração do quadro. Nos primeiros seis meses, a adrenal mantém responsividade ao ACTH, momento em que o teste ainda não tem boa acurácia. Após seis meses, a glândula sofre atrofia e a acurácia ao teste com estimulação de ACTH melhora. Por esse fator complicador, na IA central o teste de tolerância a insulina é preferido.

O teste de estímulo com ACTH corresponde à dosagem sérica de cortisol após 30 e 60 minutos da administração de ACTH recombinante. Os resultados desse teste não são afetados pela variação diurna do cortisol e podem ser realizados a qualquer momento do dia. Valores de cortisol abaixo do corte de normalidade em qualquer um dos tempos determinam IA. Um pico de cortisol acima de 18 mcg/dL em qualquer momento indica responsividade adrenal e descarta o diagnóstico de IA.

No teste de tolerância à insulina é realizada a indução de hipoglicemia. Em indivíduos saudáveis, a hipoglicemia eleva os níveis de cortisol. A IA é confirmada caso o cortisol permaneça baixo após o estímulo. Esse teste é contraindicado em pacientes com alto risco cardiovascular, convulsões, gestação e doenças cerebrovasculares. Nesses casos, podem ser usados outros testes de estímulo, como os testes com glucagon ou metirapona.

A investigação da causa da IA é obrigatória após a confirmação diagnóstica.

Na IA primária, deve-se iniciar a investigação com a pesquisa do anticorpo contra 21-hidroxilase, que confirma o diagnóstico de IA autoimune. Se negativa, a investigação segue com tomografia de adrenais, buscando causas estruturais como infecção, tumores e sangramentos. Caso a etiologia ainda não seja estabelecida, são indicados testes genéticos para diferentes tipos de IA.

A principal causa de IA central é o uso crônico de corticoides.

Fluxograma 2

Em pacientes com IA central que não utilizam corticoides, a investigação continua com ressonância magnética da hipófise para detectar tumores ou doenças infiltrativas. Além disso, devem ser dosados outros hormônios hipofisários para avaliação de hipopituitarismo associado. O fluxograma 2 mostra a abordagem da investigação etiológica.

O tratamento da IA se baseia na reposição dos hormônios não produzidos: glicocorticoide, mineralocorticoide e androgênios.

Na IA primária, a reposição é feita com uma substância com ação glicocorticoide e mineralocorticoide. A reposição de androgênio é guiada por sintomas. Na IA central, a reposição é com um agente glicocorticoide, e o benefício de reposição de androgênio é controverso.

A hidrocortisona é o corticoide de escolha para a reposição de glicocorticoide. Esse agente tem fácil titulação, meia vida mais curta, permite a criação de picos fisiológicos e é um glicocorticoide ativo, não necessitando de ativação hepática [3]. Para ação mineralocorticóide, utiliza-se a fludrocortisona.

Outras opções de reposição são prednisolona, prednisona e dexametasona. A prednisolona é preferível por ser forma ativa e a dexametasona é pouco recomendada por difícil titulação de dose. O tratamento do paciente estável é detalhado na tabela 4.

Tabela 4

Deve haver acompanhamento especializado para monitoramento e titulação de doses de reposição. O paciente deve ser educado sobre prevenção de crise adrenal e aumento da dose do glicocorticoide em situações de doença, cirurgias e outros eventos estressantes [3]. Veja o material complementar sobre educação do paciente com insuficiência adrenal.

A ausência de corticoide diante de fatores estressores ou quadros agudos leva a sintomas graves como choque e confusão mental. Essa situação é denominada crise adrenal.

A crise adrenal deve ser uma hipótese em três cenários:

• Sintomas de IA crônica (diagnosticada ou não) associados a um evento desencadeante da crise como infecção, cirurgia ou trauma.
• Uso crônico de corticoide associado a um evento possivelmente desencadeante de crise adrenal ou suspensão abrupta dos corticoides.
• Quadro agudo com achados clínicos e laboratoriais sugestivos de crise adrenal.

Não existem achados específicos de crise adrenal. Os sinais e sintomas são os mesmos da IA estável, porém mais intensos. Algumas alterações laboratoriais podem auxiliar na suspeição.

O achado laboratorial mais comum é a hiponatremia, presente em 90% dos casos de crise adrenal. A hipercalemia ocorre em 50 a 60% dos quadros primários, devido à deficiência de aldosterona. Em pacientes mais graves, sódio e potássio podem estar normais, como consequência de episódios de vômitos que reduzem o potássio e causam desidratação [1]. Hipoglicemia também pode ocorrer, sendo mais comum em crianças.

A ocorrência de vômitos e acidose metabólica de anion gap normal deve aumentar a suspeita de IA. A acidose ocorre possivelmente por acidose tubular renal por conta do hipoaldosteronismo. A maioria das causas de vômito leva à alcalose metabólica, por isso a combinação de vômitos com acidose distingue IA de outras situações.

A combinação de choque e eosinofilia sugere IA. Outras etiologias de choque aumentam o nível de cortisol, o que suprime os eosinófilos. Na crise adrenal, não ocorre essa supressão. Um estudo prospectivo identificou eosinofilia (mais de 3% dos leucócitos) em aproximadamente 81% dos pacientes com crise adrenal [4].

A relação entre neutrófilos e linfócitos (RNL) também pode ser uma pista de IA. Níveis normais de RNL estão entre 1 e 3. Em uma situação de estresse, como infecções e choque, há liberação fisiológica de cortisol e catecolaminas, aumentando a RNL. RNL entre 6 e 9 é esperada em resposta a fatores estressantes leves e acima de 9 em pacientes críticos. A presença de choque em um paciente com RNL normal aumenta a suspeita de IA [5].

Um diagnóstico diferencial de crise adrenal é a insuficiência de corticosteróides relacionada com a doença crítica (ICRDC). Apesar de não haver consenso sobre essa entidade, especula-se que alguns pacientes criticamente doentes por longos períodos possam entrar em um estado de IA central adquirido. A ICRDC é uma suspeita em pacientes críticos que precisam de suporte artificial por diversas semanas, com sinais e sintomas compatíveis com IA, especialmente quando há dependência de drogas vasoativas.

Não há testes laboratoriais validados para o diagnóstico da ICRDC. Não se sabe os níveis apropriados de cortisol no choque, nem o que seria uma resposta adequada ao ACTH. Quando a suspeita é forte, alguns repõem corticoides empiricamente. Após a estabilidade do quadro, deve ser realizado o desmame. É recomendada a avaliação do endocrinologista para diagnóstico de possíveis confundidores. Exames de imagem devem ser realizados para excluir hemorragia adrenal [6].

Na suspeita de crise adrenal, devem ser coletados cortisol e ACTH séricos. A hipótese é fortalecida com valores baixos de cortisol e afastada com valores altos. O diagnóstico da crise adrenal não deve atrasar o tratamento. O fluxograma 3 mostra a abordagem diagnóstica de IA instável.

Fluxograma 3

Testes confirmatórios, como estimulação com ACTH sintético, devem ser realizados quando o paciente estiver estável, com suspensão temporária de corticoide. São realizados especialmente nos casos de valores intermediários de cortisol.

O tratamento da crise adrenal deve ser iniciado sempre que houver suspeita da doença. O manejo básico envolve reposição de corticoide e hidratação venosa.

A reposição inicial de corticoide é feita com hidrocortisona 100 mg via intravenosa, em bolus. Essa dose tem como objetivo:

• Saturar a 11 beta-hidroxiesteroide-desidrogenase, responsável por degradar cortisol (forma ativa) em cortisona (forma inativa);
• Agir em receptores mineralocorticoides.

Após essa dose, deve ser mantida hidrocortisona 50 mg a cada seis horas pelas 24 horas seguintes. Depois desse período recomenda-se o desmame até a dose de manutenção (dose correspondente à fisiológica ou conforme sintomas do paciente) [6].

A expansão volêmica é realizada preferencialmente com cloreto de sódio 0,9%. O objetivo é garantir a euvolemia e níveis adequados de sódio.

Não há necessidade de reposição específica de mineralocorticoide na maioria dos casos de crise adrenal. Um resumo das principais recomendações está descrito no fluxograma 4.

Fluxograma 4

Após a estabilidade do paciente, é possível suspender temporariamente o corticoide para realizar testes confirmatórios. Em pacientes em uso crônico de corticoides é realizada uma estratégia diagnóstica semelhante.

A retirada do corticoide pode causar complicações relacionadas a três situações:

• Recorrência da doença para a qual o corticoide foi prescrito
• Desenvolvimento de sintomas de IA
• Abstinência de corticoide

Por esse motivo, recomenda-se cautela na suspensão de corticoides de uso crônico. Existem muitos esquemas propostos para a retirada ou redução da dose de corticoides. A comparação entre os esquemas é difícil. Alguns estudos propõem redução progressiva e semanal de doses, enquanto outros sugerem manter a mesma dose diária e tomar em dias alternados, gradualmente aumentando o número de dias sem medicamento [7]. Orientações para o paciente estão descritas no material complementar.

Os sintomas de recorrência da doença vão depender da doença de base. A tabela 5 compara os sintomas de IA com abstinência de corticoide, que podem ser de difícil diferenciação.

Tabela 5

Existem três fatores de risco que comumente aumentam a probabilidade de IA relacionada ao uso de corticoide (IARC):

• Uso diário de corticoide sistêmico por mais de duas a quatro semanas
• Múltiplas doses diárias
• Administração no período noturno

O uso crônico de corticoide inalatório por mais de 12 meses também aumenta o risco de IARC [8].

Em pacientes com fatores de risco para IARC o eixo hipotálamo-hipófise deve ser avaliado. Nesse processo, a dose de corticoide é reduzida até equivalentes de 4 a 5 mg de prednisona por dia e mantida por uma a quatro semanas. Após esse período, a medicação é suspensa por 24 a 36 horas e é realizada dosagem do cortisol sérico matinal, conforme fluxograma 5.

Fluxograma 5

Durante o uso de doses suprafisiológicas de corticoides (acima de 4 a 5 mg de prednisona) é pouco provável que ocorram sintomas de IA. Caso surjam sintomas mesmo com doses mais altas, a possibilidade de abstinência de corticoide como diagnóstico diferencial de IA deve ser lembrada.

O mecanismo da abstinência de corticoide ainda é pouco compreendido. Os sintomas são autolimitados e o tratamento consiste no retorno da dose anterior de corticoide com desmame ainda mais lento. Pode ser necessário manejo específico de sintomas, com antidepressivos, anti-inflamatórios e condicionamento muscular.