Encefalopatia Hepática

A EH é caracterizada clinicamente por comprometimento de funções mentais e sintomas neuromusculares. As alterações variam muito em gravidade. Podem ser sutis, a ponto de só serem percebidas em testes direcionados, chegando até manifestações mais graves, como coma. Esse subtópico expõe as manifestações indo das mais leves até as mais graves.

A presença de alteração cognitiva sem sinais clínicos evidentes de EH define a encefalopatia hepática mínima ou subclínica. Comprometimento da percepção visuo-espacial, concentração e atenção podem estar presentes. Essas alterações são discretas e só podem ser detectadas a partir de testes neuropsicológicos (por exemplo, teste Reitan) e neurofisiológicos como eletroencefalograma [5]. O psychometric hepatic encephalopathy score (PHES) - escore psicométrico de encefalopatia hepática, em tradução livre - é o teste padrão ouro para diagnóstico dessa condição [6, 7]. A importância da EH subclínica é que a capacidade do paciente para algumas tarefas pode estar comprometida, mesmo na ausência de sintomas. Dirigir, trabalhar e tomar decisões financeiras podem ser difíceis, diminuindo qualidade de vida e funcionalidade. EH mínima ou subclínica também pode ser chamada de oculta, enquanto os outros graus são chamados de evidentes pela classificação da International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN - tabela 1) [8].

Tabela 1

Os distúrbios do sono são as manifestações clínicas iniciais mais comuns da EH e geralmente precedem sintomas. Acompanhantes podem relatar inversão do ciclo sono vigília. Ainda na fase inicial, alterações de personalidade como irritabilidade, apatia e desinibição podem ocorrer, sendo também percebidas e relatadas pelos acompanhantes.

Quando a EH se expressa claramente, o quadro clássico é de desorientação e asterixis. Outras alterações neuromusculares incluem hipertonia, hiperreflexia e sinal de Babinski, todas habitualmente bilaterais. À medida em que o quadro se agrava, o nível de consciência é comprometido, inicialmente com sonolência e podendo evoluir para coma. Em pacientes comatosos, os reflexos que antes eram exacerbados podem ficar reduzidos ou até ausentes.

Sintomas neurológicos focais são incomuns, mas podem ocorrer. Um estudo francês encontrou uma incidência de 17,4% com predomínio de hemiplegia e hemiparesia [9]. Convulsões também são infrequentes, mas podem estar presentes na EH. Em pacientes com cirrose, a presença de convulsões pode estar associada a um pior prognóstico [10]. Em pacientes etilistas, a presença de convulsões deve levantar o diagnóstico diferencial de abstinência alcoólica. Nos casos de suspeita de EH com sinais focais ou convulsões, um exame de imagem do crânio deve ser considerado para diferenciar de outras condições.

O edema cerebral difuso é uma complicação grave que ocorre principalmente na insuficiência hepática aguda, ocasionando hipertensão intracraniana. Nos casos agudos, a rápida instalação do edema vence mecanismos compensatórios, causando deterioração neurológica. Em pacientes com cirrose, a hipertensão intracraniana é menos frequente [11]. O edema cerebral pode ser percebido através de exames de imagem.

A EH pode ser classificada pelos critérios de West Haven (tabela 1, veja também a calculadora dos critérios de West Haven). A utilidade da classificação de West Haven está na sua capacidade de padronizar a avaliação do paciente, acompanhar a evolução e definir condutas (ver subtópico de tratamento).

Além da classificação de West Haven, outra forma de avaliar a EH é pelo escore FOUR (Full Outline of UnResponsiveness). Um estudo francês avaliou o escore FOUR para diagnóstico de EH conforme a escala de West Haven e teve bom desempenho em diagnosticar essa condição (tabela 1) [12]. Uma vantagem da ferramenta é o uso em pacientes arresponsivos.

A EH pode ter fatores precipitantes ou não (forma espontânea). Na ausência de precipitantes, a EH pode ser atribuída à progressão da doença de base e agravamento da disfunção hepática.

Os fatores que desencadeiam um episódio de EH podem ser divididos em dois grupos [1, 13]:

• Não intestinais
• Intestinais

Não intestinais

• Drogas
• Infecção
• Hipovolemia
• Distúrbios hidroeletrolíticos
• Alcalose metabólica

As drogas mais comumente associadas com precipitação de EH são benzodiazepínicos, hipnóticos não benzodiazepínicos (por exemplo, zolpidem), opioides e álcool. Distinguir se a droga está causando encefalopatia diretamente ou agindo como precipitante de EH nem sempre é possível. A história clínica, manifestações neurológicas, dosagem de substâncias e resposta à terapia ajudam nesse sentido.

Deve-se avaliar a presença de infecção nos sítios mais comuns (pulmonar, urinário e cutâneo) e sempre pesquisar a presença de peritonite bacteriana. EH pode ser a única manifestação de peritonite bacteriana.

Pacientes com cirrose têm vários fatores que os tornam vulneráveis e facilitam a ocorrência de hipovolemia. Vômitos, diarreia, sangramento, uso de diuréticos e paracentese de grande volume podem contribuir com hipovolemia e devem ser abordados.

Hipocalemia, hiponatremia e alcalose metabólica devem ser pesquisados. A hiponatremia pode causar encefalopatia em qualquer paciente, o que não é comum com a hipocalemia. Porém, nos pacientes com cirrose, a hipocalemia pode precipitar EH ao aumentar a produção renal de amônia, reduzir o clearance hepático e estimular a ocorrência de alcalose. A alcalose também é considerada um precipitante, pois aumenta a proporção da forma gasosa de amônia, que ultrapassa com maior facilidade a barreira hemato-encefálica.

Intestinais

• Sangramento (hemorragia digestiva alta)
• Constipação
• Trombose venosa
• Carcinoma hepatocelular
• Hepatite alcoólica

A hemorragia digestiva alta e a constipação são causas de precipitação pelo aumento do nível sérico de amônia. O sangramento pode não ser exteriorizado inicialmente, o que atrasa a identificação dessa complicação. A presença de constipação geralmente está associada a dificuldade na aderência ao tratamento.

Os sítios mais comuns de trombose são as veias porta e hepática. Esses precipitantes devem ser pesquisados quando há início súbito de EH, na ausência de outros causadores ou quando existirem sinais sugestivos (novo sangramento, piora da ascite, dor abdominal ou presença de carcinoma hepatocelular).

A avaliação inicial tem como objetivo levantar a suspeita de EH, excluir diagnósticos diferenciais, determinar a gravidade do quadro e identificar precipitantes.

Nem todo paciente com cirrose e alteração do estado mental tem EH. A ancoragem nessa hipótese diagnóstica pode atrasar a identificação de condições potencialmente reversíveis. EH não tem um teste diagnóstico absoluto e necessita da exclusão de explicações alternativas para o quadro. Os exames complementares são utilizados para excluir diagnósticos diferenciais e procurar precipitantes. Quadros recorrentes com manifestações típicas e um precipitante claro não precisam de uma extensa investigação de diagnósticos diferenciais.

Por ser um precipitante comum, a presença de evacuações deve sempre ser indagada e registrada. A glicemia deve ser verificada em pacientes com redução do nível de consciência.

Os exames laboratoriais incluem hemograma, eletrólitos, creatinina, gasometria, ureia, hemocultura e urocultura para investigação adicional. A alfa-fetoproteína, utilizada para rastreio de carcinoma hepatocelular, pode ser considerada nesse cenário. O exame toxicológico também pode ser indicado quando há alta suspeita, se disponível.

Não há consenso quanto à indicação de dosar amônia sérica na presença de EH. Sabe-se que níveis elevados de amônia estão associados com disfunções orgânicas e mortalidade, sendo a hiperamonemia um preditor independente de mortalidade em 28 dias [14]. No entanto, os níveis séricos de amônia não detectam de forma confiável a EH e não são um bom preditor para guiar o tratamento [15, 16].

Na presença de ascite, deve-se sempre realizar paracentese para a pesquisa de peritonite bacteriana. Uma contagem de polimorfonucleares no líquido ascítico maior que 250 células/mm3 indica peritonite. Saiba mais no episódio 25 - líquido ascítico.

A neuroimagem deve ser considerada em pacientes com apresentações atípicas (ex.: sinais focais, convulsões), história de trauma craniano e na ausência de resposta ao tratamento. A presença de neoplasia ativa é um preditor para imagem de crânio alterada no paciente com EH [17]. Na ausência desses fatores, o ganho do exame de imagem no paciente com EH recorrente costuma ser baixo. A tomografia (TC) de crânio sem contraste é o exame inicial.

Tabela 2

Alguns diagnósticos diferenciais estão disponíveis na tabela 2.

O local de tratamento depende da gravidade da EH. Em pacientes com EH grau I, o manejo ambulatorial é uma estratégia possível, principalmente com o fácil acesso a um serviço de saúde e orientando os cuidadores quanto aos sinais de piora clínica. Em pacientes com EH grau II, a necessidade de internação hospitalar dependerá do grau de letargia e confusão mental. A ausência de suporte social e dificuldade de adesão ao tratamento influenciam nessa decisão. Todos os pacientes com EH III e IV devem ser internados e aqueles com grau IV sempre em unidade de terapia intensiva.

O primeiro passo no tratamento da EH é a identificação e correção do fator precipitante. Expansão volêmica, tratamento de infecções, correção de distúrbios eletrolíticos e ácido-básicos e suspensão de drogas que interferem no quadro fazem parte dessa etapa. Diuréticos são habitualmente suspensos temporariamente.

O segundo passo é o uso de lactulose ou lactitol com o objetivo de duas a três evacuações pastosas ao dia. Essas medicações são dissacarídeos não absorvíveis com efeito laxativo e capacidade de modificar a microbiota intestinal para bactérias não produtoras de urease, reduzindo a produção intestinal de amônia.

A dose inicial de lactulose é 25 mL, via oral, duas vezes ao dia [1]. A dose de lactitol é de 15 a 20 mL, via oral, uma vez ao dia. As evidências sugerem que estes medicamentos melhoram a EH, porém não parecem afetar a sobrevida [18].

Deve-se realizar suporte nutricional com ingesta de proteínas de 1,2 a 1,5 g/kg/dia. A restrição proteica pode piorar o episódio de EH e não traz outros benefícios [19, 20].

Em caso de agitação, deve-se atentar quanto à dose segura de medicações para evitar superdosagem. O haloperidol parece ser uma opção mais segura do que os benzodiazepínicos [21].

A primeira conduta é reavaliar se os precipitantes ou diagnósticos diferenciais pertinentes foram adequadamente pesquisados e corrigidos.

Após a lactulose, a próxima alternativa terapêutica são os antibióticos não absorvíveis por via oral. Habitualmente são acrescentados à lactulose.

Na ausência de melhora da EH após 48 horas com a terapia inicial, deve-se iniciar rifaximina 550 mg, via oral, duas vezes ao dia. No Brasil, rifaximina (Xifaxan®) está disponível na dose de 550 mg.

Um estudo indiano com 120 pacientes com cirrose e EH comparou o uso de lactulose e rifaximina versus apenas lactulose com o desfecho primário de reversão completa da EH. Houve melhor resultado no grupo lactulose e rifaximina em comparação ao grupo lactulose [22]. A medicação pode ser mantida na alta e, se a condição que precipitou a EH for corrigida e não houver novo episódio de EH em três meses, a rifaximina pode ser suspensa.

Outros antibióticos foram estudados para EH. Um estudo árabe comparou metronidazol e rifaximina no tratamento de EH. Ambos grupos obtiveram melhora clínica e o tempo de permanência hospitalar foi semelhante, sendo o metronidazol uma opção em locais com recursos limitados [23]. No entanto, a diretriz da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) em conjunto com a European Association for the Study of the Liver (EASL) não recomendam o uso a longo prazo do metronidazol pelos efeitos colaterais (ototoxicidade, nefrotoxicidade e neurotoxicidade), não sendo um antibiótico de primeira linha para essa aplicação [24]. O uso de neomicina e vancomicina ainda precisa de mais evidências no tratamento de EH [25].

Além dos antibióticos, uma opção é o acréscimo de L-ornitina-L-aspartato (LOLA) ao tratamento. Um estudo com LOLA endovenoso demonstrou benefícios em reverter EH em pacientes com cirrose quando comparado com placebo. Nesse estudo, ambas as intervenções foram adicionadas ao tratamento com lactulose e ceftriaxona [26]. Uma revisão sistemática com meta-análise em rede encontrou que os pacientes que receberam LOLA tiveram maior probabilidade de melhora clínica do que os que receberam placebo (odds ratio 3,71, intervalo de confiança 95% 1,98-6,98) [27].

O tratamento de EH na insuficiência hepática aguda tem diferenças em relação aos pacientes com cirrose. A evidência para os tratamentos mais empregados é mais incerta (lactulose e rifaximina) e os pacientes são mais graves, com maior incidência de edema cerebral e hipertensão intracraniana. O manejo ideal nesses casos não é estabelecido. A diretriz da Society of Critical Care Medicine sugere o uso de salina hipertônica em pacientes críticos com risco de edema cerebral [28]. Os fatores de risco incluem amônia sérica maior que 150 umol/L, encefalopatia de alto grau (III ou IV) e disfunção de múltiplos órgãos. A meta é deixar o sódio entre 145 e 155 mEq/L. Outras medidas gerais para hipertensão intracraniana também são aplicáveis. A diálise contínua pode ser utilizada para reduzir os níveis de amônia e ajustar distúrbios metabólicos e a volemia do paciente. O limiar para começar a diálise nesses pacientes costuma ser baixo. Veja mais no tópico Urgências Dialíticas.

Em casos com cirrose avançada e EH que não responde ao tratamento padrão, o paciente pode ser elegível para o transplante hepático [1, 29].

Alguns tratamentos apresentam sinais de benefício, mas ainda precisam de mais estudos para identificar o seu papel no manejo de EH. Os probióticos (por exemplo, iogurtes com lactobacilos ou saccharomyces) podem beneficiar pacientes com EH ou ajudar na prevenção. Contudo, a evidência ainda é inconclusiva sobre o lugar dessa intervenção no manejo de EH [30]. A albumina endovenosa foi comparada com a solução salina 0,9% na EH com objetivo de observar melhora clínica. Não houve diferença significativa em relação a EH, porém os pacientes que receberam albumina apresentaram melhor sobrevida em 90 dias [31].

Tabela 3

Os medicamentos mais comuns no tratamento da EH estão disponíveis na tabela 3.

O uso de lactulose é recomendado como profilaxia secundária. Um ensaio clínico não-cego com lactulose demonstrou menor recorrência de EH em pacientes com cirrose [32].

A rifaximina associada à lactulose é a opção com mais evidências para manter a remissão em pacientes que já tiveram um ou mais episódios de EH durante o tratamento com lactulose após o episódio inicial de EH [33].

Se o fator precipitante recorrente for controlado (por exemplo, infecções ou varizes esofágicas), a recorrência da EH pode não ser um risco menor e a profilaxia para EH pode ser descontinuada [1].