Antipsicóticos de Segunda Geração

Os antipsicóticos de segunda geração tem indicação formal de bula (on label) principalmente para transtornos psiquiátricos, com destaque para a esquizofrenia e outros transtornos psicóticos. Outras aplicações de bula dentro da psiquiatria são transtorno afetivo bipolar, irritabilidade em transtorno do espectro autista e tiques na síndrome de Tourette. O uso como terapia adjuvante em depressão unipolar refratária e no controle de agitação na doença de Alzheimer já foram explorados em tópicos do Guia (veja Depressão Resistente em Idosos e Manejo da Agitação na Demência).

Devido aos diversos efeitos dos antipsicóticos de segunda geração, é comum encontrar na prática clínica a utilização desses fármacos para várias condições não indicadas em bula (off label). As principais aplicações dos antipsicóticos de segunda geração sem indicação formal são:

• Sintomas comportamentais das demências - como agitação, agressividade, delírios e alucinações;
• Delirium hiperativo - haloperidol permanece como primeira opção, por possuir mais estudos e experiência clínica. Estudos pequenos sugerem não haver diferença significativa de eficácia entre o haloperidol e os antipsicóticos de segunda geração [1];
• Agitação aguda;
• Coreia na doença de Huntington;
• Antieméticos - especialmente em pacientes em uso de quimioterapia ou em cuidados paliativos. O controle de sintomas foi discutido na revisão Controle Farmacológico de Sintomas.
• Insônia;
• Hiporexia.

Alguns efeitos adversos dos antipsicóticos de segunda geração ocorrem por conta da ação em receptores específicos no sistema nervoso central e periférico. Nessa lógica, esses efeitos podem ser organizados em bloqueio dopaminérgico, histaminérgico e muscarínico.

O bloqueio dopaminérgico está ligado aos efeitos extrapiramidais como parkinsonismo, acatisia, distonia aguda e discinesia tardia. Risperidona e olanzapina têm maior risco, enquanto aripiprazol, clozapina e quetiapina são mais seguras nesse sentido. A ação antidopaminérgica também é responsável por hiperprolactinemia induzida por antipsicóticos.

Já o bloqueio histaminérgico responde pelos efeitos metabólicos e sedativos. Aumento de apetite, ganho de peso, hiperglicemia e dislipidemia podem ocorrer, sendo mais relacionados a olanzapina e clozapina. A sedação pode ser limitante para muitos pacientes e ocorre com mais frequência com quetiapina e olanzapina. O aripiprazol é o mais seguro em relação a esses efeitos, causando menos problemas metabólicos e menos sedação.

A ação de bloqueio em receptores muscarínicos é responsável pelos efeitos anticolinérgicos: boca seca, constipação, retenção urinária e visão turva. Nessa via também pode ocorrer tontura e risco aumentado de quedas, que podem ser graves em idosos.

Hipotensão ortostática pode ocorrer pelo bloqueio de receptores alfa-adrenérgicos. Alguns efeitos adversos, como prolongamento do intervalo QT, não possuem relação direta com bloqueios de receptores específicos.

Outros efeitos adversos dessa drogas são idiossincráticos, a exemplo de:

• Síndrome neuroléptica maligna - caracterizada por hipertermia, rigidez muscular (que frequentemente envolve trismo), rabdomiólise, disautonomia e alteração do nível de consciência.
• Neutropenia e agranulocitose - mais comum durante a titulação inicial de dose de clozapina. Devido a casos de agranulocitose grave, é recomendado que nos primeiros meses de uso da clozapina seja realizado hemograma semanal.
• Miocardite - principalmente durante o início do uso da clozapina. Há casos também descritos com risperidona e quetiapina.

Existem indícios de aumento de mortalidade por todas as causas com o uso de antipsicóticos de segunda geração. A maioria das evidências sobre o assunto vem de estudos de pessoas idosas com sintomas neuropsiquiátricos de demências. Nessa situação, foi encontrado aumento de mortalidade a curto e longo prazo com o uso dessas drogas em ensaios clínicos [2, 3]. Alguns estudos mostraram que esse excesso de mortalidade estaria associado a doenças cerebrovasculares [4, 5], porém outros não [6-9]. Posteriormente, estudos encontraram que em populações mais jovens e com outras condições este risco também pode estar presente [10, 11]. O risco parece ser maior do que o estimado inicialmente, com NNH para mortalidade em 180 dias variando de 26 a 50 a depender da droga e com efeito dose resposta (quanto maior a dose, maior o risco) [12]. A recomendação é que esses medicamentos devem ter o benefício ponderado em relação ao risco, realizando a desprescrição sempre que possível e seguro.

A ação nos receptores varia entre os fármacos, justificando os seus diferentes perfis de eficácia e efeitos adversos (tabela 1). A análise dessas características permite uma escolha mais apropriada para cada situação clínica. Algumas peculiaridades de cada droga estão listadas abaixo:

Tabela1

• Risperidona - popularmente chamado de "o mais típico dos atípicos". Possui menor custo, efeito antipsicótico em dose baixa e com menor ação sedativa. Como desvantagem, tem elevado risco de efeitos extrapiramidais.
• Clozapina - muito eficaz para controle de psicose (considerado o mais eficaz) e muito baixo risco de efeitos extrapiramidais. Existe risco elevado de efeitos adversos metabólicos, hematológicos (agranulocitose), cardiológicos e antimuscarínicos.
• Quetiapina - menor risco de efeitos extrapiramidais. Como desvantagens, é muito sedativo e tem pouca eficácia antipsicótica em doses baixas (a dose antipsicótica é de pelo menos 200 a 300 mg/dia).
• Olanzapina - bom efeito antipsicótico em doses baixas. Tem efeitos adversos metabólicos e é muito sedativo.
• Aripiprazol - Bom efeito antipsicótico em doses baixas, pouco sedativo e bom perfil metabólico, cardiovascular e extrapiramidal. O preço é um limitante, custando acima de R$150,00, por mês, valor em março de 2024.
• Brexpiprazol - é o único com indicação formal para agitação na doença de Alzheimer e possui perfil de efeitos adversos similar ao aripiprazol [13]. A desvantagem é o preço, custando acima de R$200,00, valor em março de 2024.