Caso Clínico #22

Mulher de 38 anos com antecedente de esquizofrenia é levada ao pronto-socorro por alteração comportamental e febre há 3 dias. O acompanhante relata episódios de confusão, agitação e agressividade há 3 dias, sem relatos de alucinações ou outros sintomas psicóticos. Há 1 dia, teve febre aferida de 38,6 graus, sem melhora significativa com antipiréticos. Nega sintomas respiratórios ou urinários recentes.

O diagnóstico de esquizofrenia ocorreu há 16 anos, com necessidade frequente de ajuste medicamentoso. O controle adequado de sintomas psicóticos positivos foi conseguido nos últimos 3 meses. Em uso de clozapina, sertralina e topiramato, não se recordando das doses.

As causas de alteração do nível de consciência podem ser divididas em quatro grupos principais: infecciosas, metabólicas, tóxicas ou alterações estruturais do sistema nervoso central. Na presença de febre, causas infecciosas são as primeiras a serem consideradas. Uma infecção de sistema nervoso central (SNC) ou sepse de um foco fora do SNC com disfunção neurológica (encefalopatia da sepse) associada podem explicar o quadro. Em pacientes sépticos com disfunção neurológica, o mais comum é haver presença de outros sinais de disfunção orgânica [1].

A dificuldade de adquirir informações com a paciente reduz a confiança na anamnese. Apesar disso, não houve relato de sintomas infecciosos pelo acompanhante. O exame físico direcionado e exames complementares simples como radiografia de tórax e análise de urina auxiliam na exclusão dos focos infecciosos mais comuns. Sem uma história infecciosa clara e sem sinais localizatórios, deve-se investigar conjuntamente as infecções de sistema nervoso central neste caso.

A meningite deve ser considerada em pacientes com dois dos seguintes sintomas: alteração do nível de consciência, febre, rigidez de nuca e cefaleia. A busca de sinais meníngeos deve ser feita no exame físico, apesar de estarem presentes apenas em 5 a 30% dos casos [2].

Diante de uma alteração comportamental aguda e febre, mesmo na ausência de cefaleia, deve-se considerar a possibilidade de encefalite e investigar ativamente outras manifestações características. A síndrome é definida por alteração de comportamento, personalidade ou manifestação psiquiátrica por mais de 24 horas, associada a dois ou mais dos seguintes achados [3]:

• Febre ≥ 38.0°C
• Crise convulsiva
• Sinal neurológico focal
• Alteração do líquido cefalorraquidiano (LCR)
• Alteração em ressonância magnética de crânio compatível com encefalite
• Alteração no eletroencefalograma

Sintomas psiquiátricos podem mascarar condições como meningite e encefalite [4, 5]. Deve-se ter cautela em atribuir manifestações psicóticas a doenças psiquiátricas primárias sem antes ponderar sobre infecções do sistema nervoso central.

Tabela 1

O uso de antipsicótico e inibidor de recaptação de serotonina aumenta o risco de síndrome neuroléptica maligna e síndrome serotoninérgica, respectivamente. Estas condições costumam apresentar-se com hipertermia (veja tabela 1) e hiperatividade neuromuscular, mas tem tratamentos distintos. Deve-se buscar sinais de rigidez e mioclonia ao exame físico. Disautonomia é comum nas duas condições e manifesta-se com taquicardia e oscilações pressóricas ao exame físico.

Ao exame físico, apresenta taquicardia com frequência de 112 bpm, pressão arterial 100/84 mmHg, temperatura axilar de 38,4 °C e outros sinais vitais normais. Sem alterações ao exame pulmonar, cardíaco e abdominal.

Ao exame neurológico, sonolenta, emitindo sons incompreensíveis, obedecendo comandos simples. Sem sinais de irritação meníngea. Exame pupilar, movimentação ocular extrínseca, nervos cranianos (III ao XII) e reflexos osteotendíenos sem alterações. Campimetria dificultada pela sonolência. Clônus ausente e reflexo cutâneo plantar sem resposta bilateral. Presença de hipertonia plástica em membros superiores. 

Não há achados compatíveis com infecção no exame físico. As alterações neurológicas são proeminentes e não há sinais de outras disfunções orgânicas, sendo sepse um diagnóstico pouco provável, mas ainda possível. Na ausência de sinais de choque, pode-se aguardar o resultado de exames para diferenciar entre causas infecciosas e não infecciosas. Se um atraso significativo nos resultados (> 3 horas) for esperado, pode ser necessário iniciar antibioticoterapia empírica (veja o que fazer na incerteza de sepse no tópico Imitadores de Sepse). 

A ausência de irritação meníngea e sinais focais não exclui a possibilidade de meningite ou encefalite. A coleta do LCR para análise é necessária tanto para auxiliar na exclusão ou confirmação destes diagnósticos quanto na busca etiológica se a suspeita for confirmada. Além de culturas no LCR, na possibilidade de encefalite a análise deve incluir a pesquisa molecular de vírus (painel viral), pois as principais causas de encefalite aguda viral são o herpes simplex e o varicela-zoster. A busca ativa de achados sugestivos de agentes virais específicos podem auxiliar no diagnóstico diferencial (veja tabela 2).

Tabela 2

A síndrome serotoninérgica costuma apresentar-se agudamente, em 24 horas. Cursa principalmente com alteração do estado mental, hiperatividade neuromuscular (principalmente clônus espontâneo ou induzido) e hipertermia. Hiperreflexia e tremores podem estar presentes. Costuma ocorrer em consequência de mudanças de dose ou ingestão intencional de doses altas, o que não parece ser o caso da paciente (veja o tópico sobre Síndrome Serotoninérgica). O quadro da paciente não é completamente compatível com esta síndrome.

A síndrome neuroléptica maligna (SNM) tem associação idiossincrática com uso de antipsicóticos, ou seja, pode surgir no início ou durante o tratamento mesmo sem alterações recentes das doses. Ela ocorre por bloqueio de receptores de dopamina hipotalâmicos e nigroestriatais. A tríade característica é composta por sintomas parkinsonianos (rigidez e tremores), hipertermia e alteração do estado mental. Disautonomia com taquicardia e flutuações pressóricas são frequentes. A elevação de enzimas musculares, como creatinofosfoquinase (CPK), em conjunto com a rigidez fortalecem a suspeita diagnóstica.

A paciente se enquadra em uma síndrome hipertônica com hipertermia, sendo a síndrome neuroléptica maligna uma forte possibilidade. É necessário excluir doenças infecciosas como diagnóstico diferencial.

Esta paciente deve ser encaminhada para a sala de emergência para monitorização enquanto aguarda os exames de investigação infecciosa e coleta de LCR. Deve-se considerar a antibioticoterapia empírica para meningite até o resultado da anáise do LCR, além de início de aciclovir por possibilidade de encefalite viral. A monitorização também é necessária pela suspeita de síndrome serotoninérgica e SNM.

A paciente foi mantida em sala de emergência para monitorização hemodinâmica. Mesmo com dipirona e paracetamol não se obteve controle adequado da temperatura, persistindo com temperaturas axilares de 39,0 a 39,5 °C.

Os exames laboratoriais mostram hemoglobina de 12,4 g/dL, leucócitos de 11.290/mm³ sem desvio, plaquetas 193.000/mm³, creatinina 1,3 mg/dL, ureia 63 mg/dL, sódio 143 mg/dL, potássio 4,2 mg/dL, CPK 12.320 U/L (valor normal de 33 a 211 U/L), TGO 62 U/L, TGP 73 U/L, enzimas canaliculares normais, proteína C reativa 3,0 mg/dL, lactato arterial de 12 mg/dL. Análise de urina sem leucocitúria e hematúria, sangue positivo 3+, nitrito negativo. Radiografia de tórax sem alterações.

Realizado coleta de LCR em sala de emergência, com pressão de abertura normal, sem alterações de celularidade, proteína ou glicose. Aguarda cultura e painel viral.

Com um LCR normal, a hipótese de meningite pode ser afastada. O LCR pode estar normal em casos de encefalites virais e autoimunes (15 a 25% dos casos), principalmente em apresentações precoces [6, 7]. Como a evolução da paciente foi de três dias, um LCR normal torna improvável a hipótese de encefalite, mas não a exclui. É prudente manter terapia empírica para encefalite viral com aciclovir até o resultado do painel viral.

A encefalite autoimune mais comum é a encefalite anti-NMDAR, tendo curso subagudo e com alterações comportamentais (incluindo psicose e catatonia) proeminentes. Pode apresentar mioclonias e discinesia facial, mas rigidez é uma apresentação pouco descrita, principalmente com alteração significativa das enzimas musculares [3]. Outras encefalites autoimunes mais raras podem apresentar rigidez, de modo que uma imagem de crânio e um eletroencefalograma normais podem auxiliar na exclusão (veja mais sobre etiologia e diagnóstico de encefalites no tópico Encefalites).

A ausência de resposta aos antitérmicos chama atenção para a possibilidade de hipertermia. Hipertermia em conjunto com rigidez e aumento das enzimas musculares sugerem fortemente o diagnóstico de SNM.

A síndrome serotoninérgica pode apresentar rigidez, mas não costuma ocasionar aumento de enzimas musculares, hepáticas e leucocitose, sendo esses achados mais compatíveis com SNM. Presença de ferro sérico reduzido é um achado que pode auxiliar na diferenciação, sendo mais comum na SNM [8].

A SNM pode se apresentar com leucocitose e aumento de enzimas hepáticas. A leucocitose da paciente provavelmente não é de causa infecciosa, uma vez que não há foco definido após a investigação e outros exames de inflamação sistêmica estão normais.

Um diagnóstico diferencial a ser considerado ainda é a catatonia. Catatonia é uma síndrome comportamental frequentemente associada a outros transtornos psiquiátricos. Catatonia maligna é um subtipo de catatonia que cursa com sintomas motores e disautonomias semelhantes ao da SNM. Sintomas característicos como mutismo, posturas anormais por longos períodos e olhar fixo costumam ser progressivos e precedem a hipertermia e sintomas motores [9, 10]. A diferenciação destas duas síndromes é difícil e medidas para SNM devem ser instituídas mesmo quando ainda existe dúvida diagnóstica.

Deve-se manter monitorização em unidade de terapia intensiva para casos suspeitos de SNM. A condição tem alta mortalidade (10 a 20%) e o óbito ocorre associado a manifestações disautonômicas, lesão renal aguda por rabdomiólise, infecções pulmonares e eventos trombóticos. A instabilidade autonômica na SNM costuma resultar em taquicardia, labilidade pressórica e diaforese intensa [11]. Como a paciente apresenta rigidez grave com rabdomiólise, deve-se iniciar a fluidoterapia. Também é indicado iniciar benzodiazepínicos em conjunto de infusão de dantrolene para controle da rigidez grave.

Após 24 horas da apresentação, a paciente foi encaminhada para unidade de terapia intensiva. Foi iniciado terapia de controle térmico com compressas frias além do uso de dipirona e paracetamol. Realizada intubação orotraqueal por rebaixamento de nível de consciência e necessidade de proteção de via aérea. A paciente manteve labilidade pressórica frequente, com episódios de hipotensão não sustentados e necessidade de noradrenalina por curto período.

Mantida em sedoanalgesia com midazolam e fentanil e ventilação mecânica com parâmetros baixos, sem alterações de troca gasosa. Foram suspensos clozapina e sertralina e medicamentos antidopaminérgicos não foram prescritos durante a internação em UTI.

Suspenso aciclovir após painel viral negativo no líquor. Realizado eletroencefalograma sem alterações sugestivas de estado epiléptico ou alterações compatíveis com encefalite.

A suspensão do medicamento desencadeante é a primeira conduta em pacientes com suspeita de SNM. Medicamentos com potencial anti-dopaminérgico devem ser evitados (veja tabela 3). Quando o precipitante foi a descontinuação abrupta de um medicamento dopaminérgico (como a levodopa), este deve ser prescrito imediatamente.

Tabela 3

Por aumento de perda insensíveis pela hipertermia e diaforese, frequentemente estes pacientes necessitam de fluidos para manter euvolemia. Além disso, em casos de rabdomiólise, pode ser necessário maiores volumes e alcalinização da urina para prevenir lesão renal.

Há resposta fraca aos antitérmicos como dipirona e paracetamol, mas pode-se considerar o uso. Pode ser necessário a associação de medidas térmicas como mantas de resfriamento, compressas frias em dobras e até irrigação vesical com soro frio.

O uso de medicamentos como dantrolene e bromocriptina deve ser considerado em casos graves, apesar de eficácia incerta na literatura. Em casos de rigidez grave com rabdomiólise, uma conduta adequada é iniciar benzodiazepínicos de horário para controle de sintomas associado a infusão de dantrolene.

O dantrolene é um relaxante muscular direto que pode melhorar sintomas como rigidez e reduzir a produção de calor. Recomenda-se uso de doses de 1 a 2,5 mg/kg podendo-se repetir até um total de 10 mg/kg/dia. O uso de bromocriptina, um agonista dopaminérgico, deve ser considerado em conjunto. Em casos refratários, há recomendação de uso de bloqueadores neuromusculares despolarizantes, apesar de evidência fraca de benefício [12].

Rigidez e rabdomiólise apresentam pico entre o 2º a 4º dia [13]. Os sintomas da SNM duram de 2 a 14 dias, necessitando de vigilância e monitorização por tempo prolongado [14]. Cursos crônicos podem ocorrer, principalmente em casos mais graves e com hipertermia não controlada adequadamente.