Demências: Diagnóstico e Investigação

O paciente com uma queixa cognitiva (seja do paciente ou de acompanhantes) pode apresentar um comprometimento cognitivo perceptível em testes objetivos. Caso o comprometimento afete a funcionalidade, a interpretação é de um possível quadro de demência. Se o comprometimento não afetar a funcionalidade, a suspeita é de um comprometimento cognitivo leve. O principal fator de risco para demência é o envelhecimento [7]. Para uma discussão sobre o impacto das demências no Brasil e seus fatores de risco e definições, acesse o tópico “A Prevalência, Fatores de Risco e Subdiagnóstico de Demências no Brasil".

Demência é uma síndrome clínica e não uma etiologia. Até recentemente, as etiologias de demência eram confirmadas apenas pelo estudo anatomopatológico, habitualmente em autópsias. Com os avanços nos estudos genéticos e de biomarcadores, propostas atuais incluem esses exames nos seus critérios diagnósticos. A Dementia Nomenclature Initiative propõe a descrição da síndrome clínica em paralelo à possível fisiopatologia (figura 1)  [8]. O Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) trocou recentemente o termo demência por transtorno neurocognitivo maior, na intenção de diminuir o estigma [9]. Outras condições que levam a alterações cognitivas devem ser diferenciadas de quadros demenciais, como delirium, depressão e outros transtornos mentais (ex. esquizofrenia). Veja mais sobre a definição e investigação de delirium no tópico "Tomografia de Crânio do Delirium".

Figura 1

As causas mais comuns das síndromes demenciais são a demência vascular e as neurodegenerativas, como Alzheimer, doença de Lewy, Parkinson e demência frontotemporal. A diferenciação clínica entre demências é mais fácil no início, porque o quadro clínico de demências avançadas é semelhante, independentemente da causa. Em toda síndrome demencial é necessário avaliar os domínios cognitivos afetados, a gravidade, o curso do quadro (velocidade e padrão de progressão) e história familiar. O exame neurológico traz elementos adicionais que podem esclarecer o diagnóstico etiológico, principalmente o parkinsonismo (bradicinesia, tremor de repouso, rigidez e instabilidade postural) [10].

Embora existam algumas terapias recomendadas para demências degenerativas, o benefício ainda é limitado. As novas propostas de classificação sugerem um futuro em que a definição etiológica guiará tratamentos direcionados. Na atualidade, a confirmação de qual doença neurodegenerativa está ocorrendo não muda a progressão da doença.

Alterações comportamentais que ocorrem em um paciente com demência são conhecidos pela sigla BPSD (behavioral and psychological symptoms of dementia). O que são os BPSD e o seu manejo encontram-se no tópico "Manejo da Agitação na Demência".

Doenças sistêmicas podem causar comprometimento cognitivo e devem ser pesquisadas. Os exames iniciais para investigação estão na tabela 2.

Tabela 2

A ressonância magnética (RM) de crânio é a primeira linha para investigação de imagem das demências [11]. A sequência T1 avalia os padrões de atrofia cerebral. Na sequência de difusão, podem ser vistos infartos agudos ou recentes. As sequências de T2 e FLAIR evidenciam com mais detalhes a substância branca. O uso de contraste está indicado apenas na suspeita de neoplasia, infecções ou processos inflamatórios [12]. A tomografia tem acurácia menor, mas pode ser utilizada quando não houver disponibilidade de RM [13].

Com um quadro clínico típico de síndrome demencial em um paciente idoso, a avaliação clínica e exames complementares iniciais são suficientes para um diagnóstico presuntivo. Deve-se estar atento para quadro precoces ou de rápida evolução, cenário em que a investigação etiológica tem maior relevância por conta da prevalência de causas reversíveis (ver seção "Demência rapidamente progressiva e demência de início precoce"). 

Uma entidade clínica que pode ser encontrada nessa investigação é a hidrocefalia de pressão normal. Essa condição é caracterizada por ventriculomegalia em exames de imagem com pressão de abertura normal na punção lombar. Clinicamente, a condição pode causar a tríade de demência, incontinência urinária e alterações de marcha. Pode ser causada por hemorragia subaracnoide ou meningite, mas pode ocorrer sem causa clara, habitualmente em idosos. A RM mostra ventriculomegalia desproporcional ao alargamento dos sulcos e alterações no fluxo de líquor [13]. Para confirmar o diagnóstico, está indicado o Tap Test.

Acredita-se que a doença de Alzheimer ocorra por alterações neuronais, inflamação e formação de placas de proteína beta-amiloide e emaranhados de proteína tau fosforilada.

Aos 85 anos, uma estimativa de prevalência baseada em biomarcadores encontrou que a prevalência seria três vezes maior do que se fosse utilizado apenas o critério clínico [14]. Apesar de estudos clínicos utilizarem a definição de pré-Alzheimer (presença de biomarcadores sem demência associada), na prática clínica não há diagnóstico estabelecido de Alzheimer antes do início dos sintomas [10].

A apresentação clínica mais frequente se inicia por comprometimento de memória e da função percepto-motora. Com a progressão da doença, há alterações de linguagem, funções executivas, comportamento e atenção. Os achados típicos da RM são atrofia do hipocampo e dos lobos temporal e parietal. A ausência de atrofia do hipocampo não exclui doença de Alzheimer [13]. Devido à alta prevalência do Alzheimer, apresentações atípicas são comuns e a doença entra no diagnóstico diferencial de praticamente qualquer síndrome demencial  [6].

A presença de manifestações clínicas e alterações de imagem típicas em um paciente idoso caracterizam a suspeita de Alzheimer com um grau de confiança suficiente para a condução da maioria dos casos sem exames adicionais.

Nas demências de início precoce, com curso atípico ou na incerteza diagnóstica, os biomarcadores para a doença de Alzheimer podem ser úteis. Esses exames tentam identificar a patologia cerebral. São ferramentas que têm limitações e os resultados devem ser correlacionados com a clínica. Atualmente, são mais utilizados no campo da pesquisa clínica [14]. Os biomarcadores podem ser divididos em:

• Neuroimagem funcional
• Exames de líquor
• Exames séricos

Os exames de neuroimagem funcional são o PET-FDG, PET-Amiloide e PET-Tau [13]. O PET-FDG identifica as regiões com hipometabolismo e delimita neuroanatomicamente as áreas acometidas. Pode ser utilizado para diagnóstico diferencial das demências neurodegenerativas. No Alzheimer, é esperado hipometabolismo bilateral temporoparietal assimétrico. Já o PET-Amiloide identifica a proteína amiloide e é mais específico do que o PET-FDG, tendo um alto valor para exclusão de Alzheimer. O PET-Tau identifica a proteína Tau e está disponível apenas para pesquisas. É específico para diferenciar os estágios clínicos e fenotípicos do Alzheimer, é preditor de atrofia e declínio cognitivo e consegue monitorar a progressão da doença.

O líquor é utilizado para análise de proteína amiloide e tau. No Alzheimer, há redução da quantidade de beta-amiloide e aumento de proteína tau total e tau fosforilada no líquor [15].

Biomarcadores séricos estão em estudo. O teste PrecivityAD2 utiliza um algoritmo que avalia diferentes proteínas tau e beta-amiloides. Um estudo patrocinado pela empresa que comercializa o exame encontrou sensibilidade de 88% para concordância com PET positivo e especificidade de 89% para concordância com PET negativo [16].

A tabela 3 traz a acurácia de biomarcadores na distinção de Alzheimer de outras doenças [17].

Tabela 3

Estudos em gêmeos indicam que 60% a 80% do risco de Alzheimer é dependente de fatores hereditários. A presença do alelo APOE4 aumenta em três a quatro vezes o risco de Alzheimer. Outros genes importantes associados à doença são presenilina 1, presenilina 2 e APP [14]. Apesar disso, não há indicação de rastreio genético de Alzheimer na população geral [18]. 

Para entender o tratamento medicamentoso e as novas drogas para a Doença de Alzheimer, acesse o tópico "Tratamento Farmacológico de Alzheimer".

Demência vascular é o termo utilizado para as demências em que fatores vasculares causam o déficit cognitivo. Envolve mecanismos de diferentes doenças cerebrovasculares e, por isso, é uma condição heterogênea com apresentações clínicas variadas.

Estudos recentes indicam que doenças cerebrovasculares estão presentes na fisiopatologia de outras doenças neurodegenerativas, inclusive Alzheimer. Doença vascular parece ser um componente importante em pelo menos 25% das demências, podendo chegar até a mais da metade dos casos [19].

Apesar de um componente de doença vascular estar presente em muitas demências, raramente mecanismos vasculares são a única causa. Estima-se que apenas 5% dos pacientes com demência têm apenas evidência de doença cerebrovascular [20]. Quando o paciente apresenta doença de Alzheimer e doença vascular, o quadro é chamado de demência mista.

A apresentação clínica depende da área acometida. Pacientes com doença vascular costumam ter comprometimento de função executiva com relativa preservação da memória, em comparação com Alzheimer. Há também prejuízo da velocidade de processamento cognitivo.

Há diversos critérios diagnósticos descritos. Em geral, associam manifestações cognitivas sugestivas de demência vascular e evidências de doença vascular. Os critérios segundo o DSM-V estão na tabela 4.

Tabela 4

Uma forma de classificar subtipos de demência vascular é a seguinte:

• Multi-infarto: quando AVCs em sequência causam déficit cognitivo. Progride em degraus, com sinais neurológicos focais.
• Doença de pequenos vasos: pode ocorrer por arteriopatia hipertensiva ou angiopatia amiloide cerebral. O declínio cognitivo é lento e podem ocorrer alterações de funções executivas, marcha e parkinsonismo. Infartos lacunares e hiperintensidade da substância branca são achados típicos.
• Infarto de área estratégica: quando a isquemia acomete uma área de grande importância para um domínio ou uma região de comunicação. Por exemplo, infarto do hipocampo levando à amnésia.
• Hipoperfusão: após parada cardiorrespiratória, choque ou oclusão de carótidas.
• Hemorrágico
• Vascular hereditária: mutações que causam doenças com infartos e leucoencefalopatia, em pacientes jovens (Ex. CADASIL).

Em torno de 20% das pessoas com mais de 65 anos têm infartos silenciosos. Isso significa que a RM mostra alterações compatíveis com infarto na ausência de história de AVC ou ataque isquêmico transitório. Esses eventos aumentam o risco de demência. A escala visual de Fazekas é utilizada para graduar o acometimento de substância branca em leve, moderado e grave (veja uma explicação com imagem da escala visual de Fazekas neste link do Radiopaedia) [21].

A doença por corpúsculos de Lewy (DCL) é causada por inclusões neuronais de alfa-sinucleína. O termo demência de Lewy inclui demência por corpúsculos de Lewy e a demência da doença de Parkinson. 

O quadro típico de DCL envolve flutuação da cognição, principalmente atenção e vigília, sendo um diagnóstico diferencial de delirium. Outros achados são alucinações visuais recorrentes, transtorno comportamental do sono REM e parkinsonismo (bradicinesia, tremor de repouso ou rigidez) [22]. Uma manifestação típica de Lewy é o aumento da vulnerabilidade a eventos adversos de antipsicóticos, também descrita como sensibilidade a neurolépticos [23]. Os pacientes podem desenvolver reações graves e fatais, incluindo síndrome neuroléptica maligna e sintomas parkinsonianos. Os antipsicóticos devem ser evitados nos pacientes com DCL. Os critérios diagnósticos estão na tabela 5. A mediana da sobrevida de pacientes com DCL é em torno de quatro anos [24]. 

Tabela 5

Ainda não há exames que identifiquem a patologia da alfa-sinucleína. Pode-se utilizar neuroimagens funcionais que avaliam o transporte dopaminérgico, como o PET e o SPECT. São exames úteis para diferenciar Lewy de Alzheimer, mas não ajudam a diferenciar de outras demências que causam parkinsonismo [25].

Os biomarcadores utilizados no diagnóstico são o PET ou SPECT dos núcleos da base, polissonografia e cintilografia miocárdica com metaiodobenzilguanidina (MIBG). Eletroencefalograma e PET-FDG também podem ser utilizados, com acurácia menor para a doença.

A cintilografia miocárdica com MIBG identifica redução da inervação simpática cardíaca, o que é mais frequente na DCL do que no Alzheimer [26]. Esse fenômeno também pode ocorrer no diabetes, neuropatias periféricas, doenças cardíacas e pelo uso de medicamentos. O FDG-PET pode mostrar hipometabolismo occipital, mas não tem acurácia que permita ser um biomarcador principal dos critérios diagnósticos.

Os critérios diagnósticos mais recentes são de 2017 e trouxeram a separação de manifestações clínicas e biomarcadores (tabela 5) [27].

A demência da doença de Parkinson tem perfil cognitivo semelhante à de corpúsculos de Lewy. Ocorre em 25 a 30% com Parkinson, sendo mais frequente quanto mais tempo de diagnóstico houver. Destaca-se o déficit nas funções executiva, memória, visuoespacial e na atenção. A psicose é frequente e alucinações de qualquer um dos sentidos podem ocorrer.

O tempo entre os inícios dos sintomas motores e o surgimento das demências ajuda a distinguir DCL da doença de Parkinson. Em pacientes com DCL, a demência se inicia em média após 2 anos do início dos sintomas motores. A demência da doença de Parkinson aparece após um período maior de início dos sintomas motores. Após 15 anos de doença de Parkinson, metade dos pacientes tem demência. Os sintomas motores na Doença de Parkinson são mais intensos do que na DCL, mas a resposta aos medicamentos é melhor [28].

Demência frontotemporal (DFT) é um termo que abrange doenças que causam degeneração lobar da região frontotemporal. Alguns estudos epidemiológicos encontraram que é a causa mais comum de demência neurodegenerativa antes dos 65 anos [29]. As principais síndromes da DFT são a variante comportamental e a afasia progressiva primária. 

A variante comportamental é a forma mais comum da demência frontotemporal, compondo 50% de todos os pacientes. As manifestações são decorrentes de alterações patológicas nas vias responsáveis pelo processamento das emoções, erros, recompensa, dor e sistema autonômico. Os principais sintomas são perda de interesse (apatia), perda de habilidades sociais decorrentes de desinibição, perda de empatia e sociabilidade [30].

Os pacientes podem abandonar responsabilidades, serem inconvenientes e ter outros entraves sociais. Pela perda de empatia, os problemas gerados pelo quadro podem ser ignorados pelo paciente. Comportamentos compulsivos ou repetitivos também fazem parte do quadro. É comum a história de perda de emprego e divórcio. No início, alterações discretas no comportamento podem ser confundidas com alterações psiquiátricas.

O diagnóstico diferencial é com outros subtipos de demência frontotemporal, doença de Alzheimer de acometimento frontal e transtornos psiquiátricos.

Biomarcadores da doença de Alzheimer podem ser úteis para diferenciação da DFT. As principais mutações genéticas associadas a DFT variante comportamental são nos genes MAPT, GRN e C90rf72.

Tabela 6

Na afasia progressiva primária (APP), a linguagem é o principal domínio acometido, sendo a principal alteração nos primeiros dois anos de doença. Há duas variantes da APP, semântica e não fluente. As características podem ser conferidas na tabela 6 [31].Se houver significativo comprometimento de memória ou visuoespacial, deve-se avaliar Alzheimer como diagnóstico diferencial.

Duas apresentações de síndrome demencial devem levantar a suspeita de uma doença não degenerativa: demência de evolução rápida e o início em idades mais jovens.

Demências rapidamente progressivas (DRP) são aquelas em que o déficit cognitivo evolui para demência em semanas a meses. O paciente evolui para dependência total em um a dois anos. Correspondem a 3% dos casos de demência. Apesar do amplo diagnóstico diferencial, as demências neurodegenerativas estão entre as causas mais comuns [32]. A tabela 7 traz as principais causas de DRP.

Tabela 7

O principal objetivo da investigação DRP é identificar causas potencialmente reversíveis (figura 2). Neuroimagem, eletroencefalograma e análise do líquor devem ser realizados para todos os pacientes sem causa clara, desde que não haja contraindicações. Outros exames devem ser solicitados conforme as hipóteses diagnósticas.

Figura 2

O tratamento empírico de causas tratáveis de DRP deve ser considerado durante todo o processo diagnóstico. Antibióticos, antivirais e reposição de tiamina (vitamina B1) podem ser utilizados. Na forte suspeita de encefalites autoimunes, a pulsoterapia com corticoide ou imunoglobulina intravenosa são opções [33].

Para mais detalhes sobre as etiologias das doenças rapidamente progressivas e doença de Creutzfeldt-Jakob, acesse o tópico "Demências Rapidamente Progressivas".

Não há consenso sobre a definição de demência de início precoce. Alguns autores consideram aquela que se inicia dos 18 aos 65 anos e outros, até 45 anos. Doenças raras metabólicas como as mitocondriais e leucodistrofias entram no diagnóstico diferencial, porém não são as causas mais comuns.

Um estudo epidemiológico de Londres identificou que a maioria dos casos de demência em indivíduos entre 30 a 65 anos eram neurodegenerativos (55%) ou vasculares (45%). Outras etiologias foram as relacionadas ao álcool, doença de Huntington, esclerose múltipla, doença priônica e síndrome de Down [34]. Em pacientes mais jovens, com menos de 45 anos, as demências neurodegenerativas seguem sendo mais frequentes, porém há aumento na prevalência de doenças autoimunes, inflamatórias e metabólicas [35].