Antidepressivos

Os eventos adversos mais comuns dos ISRS são gastrointestinais — náuseas, diarreia e constipação. Estes sintomas geralmente são transitórios e podem ser amenizados com doses iniciais baixas, progressão lenta da dose e tomada da medicação próxima às refeições. 

O alargamento do intervalo QT é um risco comum a todos os ISRS, especialmente o citalopram. A alteração predispõe arritmias malignas, como o torsades de pointes. Os seguintes fatores aumentam o risco de desenvolvimento do alargamento do intervalo QT [7]:

• Uso simultâneo de medicamentos que prolongam a repolarização e o intervalo QT
• Bradicardia
• Sexo feminino
• Idade avançada
• Distúrbios eletrolíticos (hipocalemia e hipomagnesemia) — veja mais no tópico "Eletrocardiograma nos Distúrbios Eletrolíticos"
• História pessoal ou familiar de QT longo congênito ou morte súbita

A síndrome serotoninérgica é uma consequência do excesso de agonismo serotoninérgico no sistema nervoso central e na periferia. É uma condição grave e potencialmente fatal. Além dos ISRS, pode ser causada por outros medicamentos com ação serotoninérgica menos conhecida, como o tramadol. O tópico "Intoxicação por Antidepressivos e Síndrome Serotoninérgica" revisa o tema.

Em 2004 a Food and Drug Administration nos Estados Unidos emitiu um alerta sobre o aumento do risco de suicídio entre crianças e adolescentes em uso de ISRS [8, 9]. Estudos mais recentes são conflitantes sobre o assunto [8, 10]. A associação não foi confirmada em adultos e idosos [11]. 

Disfunção sexual é um efeito colateral comum [12]. Até 50% dos pacientes podem desenvolver queixas que variam entre redução de libido, dificuldade em atingir orgasmo ou disfunção erétil [13]. Esses sintomas podem não ser reportados ativamente e por vezes são causados pelo próprio transtorno, e não pela medicação. Para facilitar a interpretação, o ideal é sempre perguntar sobre sintomas sexuais antes de iniciar um antidepressivo. Entre os ISRS, a fluoxetina parece ter o menor risco desses efeitos, enquanto paroxetina e citalopram/escitalopram têm o maior risco [14]. Na comparação com antidepressivos de outras classes, bupropiona, mirtazapina e vortioxetina parecem ter menor efeito na função sexual do que os ISRS [15]. Algumas estratégias para lidar com esses efeitos são a redução da dose do ISRS, troca de classe ou associação de medicamentos para a disfunção sexual [16].  

Ganho de peso pode ocorrer com os ISRS, mas também é esperado com a melhora da depressão em pacientes com diminuição de apetite pelo transtorno. Uma coorte recente avaliou o efeito de oito antidepressivos no peso [17]. Nesse estudo, apenas paroxetina, escitalopram e duloxetina se associaram com aumento significativo do peso, definido como ganho de 5% ou mais em relação ao peso de base. Os ISRS e os antidepressivos duais estão associados a aumento de peso mesmo quando usados em outras condições além da depressão. 

O efeito dos ISRS em relação ao sono é variável. Alguns pacientes podem apresentar insônia e redução do tempo de sono [18]. Por outro lado, também existe descrição de melhora da qualidade do sono com os ISRS [19]. A orientação de tomar os ISRS pela manhã é comum, mas não existe evidência que os efeitos sobre o sono estão relacionados com a hora da tomada.

Hiponatremia é um evento comum com antidepressivos [20-22]. A classe dos ISRS parece ser a mais implicada. O mecanismo não é totalmente esclarecido, mas pode estar associado à síndrome da antidiurese inapropriada (veja mais em "Síndrome da Antidiurese Inapropriada (SIAD)"). 

Estudos observacionais apontam para aumento do risco de sangramento com os ISRS [23]. Este efeito parece mais relevante quando existem outros fatores de risco, como o uso de anti-inflamatórios não esteroidais, antiplaquetários e anticoagulantes [24]. 

Os inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina são representados pela venlafaxina (Venlift ®, Efexor ®), desvenlafaxina (Pristiq ®) e duloxetina (Cymbalta ®, Velija ®). São também conhecidos como antidepressivos duais. Possuem menor ou nenhuma ação sobre receptores colinérgicos e histaminérgicos. A tabela 2 agrupa doses e particularidades de cada medicamento. 

Tabela 2

Antidepressivos duais também são considerados primeira escolha no tratamento de depressão. O NNT da duloxetina para resposta no tratamento de depressão é de seis. A remissão ocorre em um a cada nove pacientes [5]. Alguns estudos sugerem que os antidepressivos duais são mais efetivos que os ISRS em pacientes com depressão mais grave (avaliada por escalas de sintomas ou com necessidade de internação) [25, 26].

Os duais podem ser utilizados em outras condições. A duloxetina tem benefício na fibromialgia, dor neuropática associada a diabetes mellitus e dores musculoesqueléticas crônicas [26-28]. Venlafaxina e desvenlafaxina tem aplicação no tratamento de sintomas vasomotores associados a menopausa [29](veja mais em "Manejo Não Hormonal de Sintomas Vasomotores do Climatério e Fezolinetanto").

Quanto aos eventos adversos, os duais se assemelham aos ISRS. São comuns os relatos de alterações gastrointestinais, ganho de peso e disfunção sexual. O aumento da atividade noradrenérgica é responsável pela elevação da pressão arterial, xerostomia e constipação.

A suspensão dos antidepressivos duais deve ser feita com cautela, pelo risco de síndrome de retirada. Veja mais em “Suspensão e troca de antidepressivo no tratamento da depressão” abaixo.

Os antidepressivos moduladores da serotonina diminuem a recaptação de serotonina de forma heterogênea. Os representantes desse grupo são a trazodona (Donaren ®) e a vortioxetina (Brintellix ®) (tabela 3). 

Tabela 3

A trazodona é usada no tratamento de depressão e possui efeitos hipnóticos que podem ser benéficos no tratamento de insônia. Além dos transtornos de sono, a trazodona é usada de forma off label para tratamento do transtorno de ansiedade e esquizofrenia [30]. Veja mais em "Manejo da Agitação na Demência: Consenso da Associação Internacional de Psicogeriatria".

O efeito hipnótico também é responsável pela queixa de sonolência, evento adverso comum da trazodona. Há relatos de arritmias, mais frequentes na presença de distúrbios eletrolíticos e outros medicamentos arritmogênicos. A síndrome serotoninérgica é uma complicação possível quando em uso simultâneo de outros desencadeantes [30]. Disfunção sexual é menos frequente em comparação a ISRS e duais. Uma complicação rara e potencialmente grave é o priapismo [31, 32]. 

A vortioxetina inibe a recaptação de serotonina e interage com diversos receptores serotoninérgicos. Em geral, é um medicamento bem tolerado - um em cada 43 pacientes precisam suspender o medicamento por efeitos colaterais [33]. Algumas evidências sugerem melhora em sintomas cognitivos secundários a depressão [34]. Os eventos adversos mais comuns são náuseas, constipação e disfunção sexual. Complicações mais graves e menos frequentes incluem a síndrome serotoninérgica e glaucoma agudo. Hiponatremia e aumento do risco de sangramento podem ocorrer [30].

Antidepressivos atípicos atuam em múltiplos neurotransmissores. Os principais representantes desta classe são: bupropiona, mirtazapina e agomelatina (tabela 4). 

Tabela 4

A bupropiona (Bup ®, Wellbutrin ®) possui ação principal em recaptação de dopamina e noradrenalina. É indicada para tratamento de depressão, especialmente em pacientes que não toleram ou não responderam às terapias de primeira linha. 

A bupropiona é uma opção terapêutica no tratamento da cessação do tabagismo. A associação com naltrexona (Contrave ®) é aprovada para tratamento de obesidade. Em pacientes que ganham peso com os ISRS ou duais, a bupropiona pode ser uma alternativa para troca ou associação na terapia farmacológica. Veja mais em "Tratamento de Tabagismo no Paciente Internado".

Um evento adverso grave da bupropiona é o aumento do risco de crises convulsivas. Existe risco de interação medicamentosa, pela inibição de vias no citocromo P450. 

A mirtazapina (Menelat ®) atua sobre receptores serotoninérgicos e adrenérgicos, indicada no manejo da depressão e transtorno de ansiedade. O início do efeito no tratamento da depressão costuma ser mais rápido em comparação aos ISRS [35]. 

Sonolência é um efeito esperado com doses mais baixas (até 30 mg/dia). Ganho de peso também é uma consequência conhecida, sendo a mirtazapina uma opção em pacientes com depressão e redução do apetite ou que devem evitar perda de peso. Hipotensão ortostática é comum. O metabolismo da mirtazapina é predominantemente hepático e são descritas diversas interações medicamentosas [30]. 

A principal ação da agomelatina (Valdoxan ®) é sobre receptores de melatonina. Parece haver benefício em pacientes com insônia.

A classe dos antidepressivos tricíclicos é uma das mais antigas no tratamento da depressão. Os exemplos de antidepressivos tricíclicos estão na tabela 5. Atualmente não são drogas de primeira escolha para o tratamento de depressão, dado o perfil de eventos adversos. Essa classe aumenta o risco de arritmias, sedação, piora cognitiva e interação medicamentosa. Uma metanálise demonstrou que até um em cada quatro pacientes precisa suspender o tricíclico por eventos adversos [36]. 

Tabela 5

Os efeitos anticolinérgicos são comuns com essa classe. Xerostomia, constipação e retenção urinária podem ocorrer. Em idosos, aumentam o risco de delirium e por isso devem ser evitados nesta população. Veja mais no tópico "Critérios de Beers de 2023 e Prescrição Segura em Idosos". O "Caso Clínico #11" aborda um episódio de intoxicação por amitriptilina. 

Apesar dos riscos, os antidepressivos tricíclicos são opções terapêuticas para outras condições, como [37]: 

• Fibromialgia: foi demonstrado um NNT de 3,54 com a amitriptilina para a redução de 30% da intensidade da dor [38, 39]
• Segunda linha para profilaxia de enxaqueca [40]
• Doenças funcionais gastrointestinais como dispepsia funcional e síndrome do intestino irritável [41-44]
• Dor neuropática: antidepressivos tricíclicos tiveram NNT de 3,6 para redução de 50% da intensidade da dor, sendo mais efetivos que as outras classes estudadas como os antidepressivos duais e gabapentinoides [45]

A maioria das diretrizes pontua que os medicamentos de primeira escolha para o tratamento do transtorno depressivo maior são os ISRS, antidepressivos duais e atípicos [46]. Em geral, considera-se que a efetividade destas classes é similar [47-49]. Considerando essa semelhança de efeito, a escolha do antidepressivo deve ser compartilhada com o paciente e baseada em características como (tabela 6): 

Tabela 6

• Efeitos adversos de cada medicação e perfil de sintomas
• Comorbidades e riscos próprios do paciente
• Interações medicamentosas 
• Histórico de uso de antidepressivos — sucesso e intolerância prévia
• Preferências do paciente — custo, posologia e acesso ao medicamento

O Guia resumiu as recomendações do American College of Physicians para o tratamento de transtorno depressivo em "Diretriz sobre Tratamento para Fase Aguda de Transtorno Depressivo Maior". 

Existem estudos em andamento para individualização do tratamento farmacológico da depressão, considerando parâmetros como neuroimagem e perfil genético [50-56]. Essas análises não são recomendadas como rotina, pois os resultados não são consistentes e o processo ainda não é custo-efetivo.

O início do tratamento com antidepressivos deve ser acompanhado regularmente, especialmente se houver a possibilidade do diagnóstico de transtorno afetivo bipolar. Nestes pacientes, o uso de antidepressivos isoladamente (na ausência de um estabilizador de humor) pode provocar episódios de mania ou hipomania. Além disso, o diagnóstico equivocado de depressão unipolar atrasa o tratamento adequado do transtorno bipolar, visto que o manejo das duas condições é diferente. Episódios de hipomania desencadeados pelo uso de antidepressivos (que podem passar despercebidos) e história familiar de transtorno bipolar devem chamar a atenção para um diagnóstico desconhecido de transtorno bipolar [57]. 

O tratamento da depressão é dividido em fases: aguda, continuação e manutenção. O objetivo é a remissão dos sintomas depressivos nas primeiras fases. A presença de resposta, definida como redução da intensidade dos sintomas em pelo menos 50% em escalas validadas, indica efetividade da terapia. 

A recorrência de episódios depressivos é comum e depende do tempo de acompanhamento e da população estudada [58, 59]. O estudo britânico ANTLER avaliou a diferença entre manter ou suspender antidepressivos em pacientes com pelo menos dois anos de tratamento. Em ambos os grupos, a recorrência foi alta após um ano da randomização. Porém, foi maior nos pacientes que descontinuaram o antidepressivo (56% versus 39%) [60]. Esse estudo foi abordado na seleção dos sete melhores artigos de 2021. Confira um vídeo sobre o estudo ANTLER na seleção dos melhores artigos de 2021.

Pacientes com fatores de risco para recorrência de episódios depressivos podem ser mantidos em tratamento farmacológico por períodos prolongados. Dentre os fatores para recorrência, destacam-se [61, 62]: 

• Número de episódios depressivos ao longo da vida
• Intervalos menores que seis meses entre episódios de recidiva
• Sintomas depressivos persistentes
• Gravidade dos episódios de depressão
• Doenças crônicas, comprometimento cognitivo concomitante e distúrbios do sono 

Quando a reposta não é atingida, as medicações podem ser associadas ou trocadas. A troca de medicamento pode ser entre a mesma classe ou classes diferentes de antidepressivos. 

Depressão resistente pode ser definida como a ausência de resposta após duas tentativas de tratamento com antidepressivos de primeira linha. Estima-se que pelo menos 30% dos pacientes entrem nessa definição [63]. Nesses casos, a maioria das diretrizes recomenda associação de terapias. O Guia abordou esse tema nos tópicos de "Depressão Resistente em Idosos", “Psilocibina para Depressão Resistente" e "Quetamina versus Eletroconvulsoterapia para Depressão". 

Pacientes que atingem resposta ou remissão e permanecem estáveis, são possíveis candidatos à descontinuação do tratamento farmacológico. Não há um consenso em relação ao período de estabilidade antes de considerar a suspensão medicamentosa. Um período de pelo menos seis a doze meses após a remissão parece reduzir a chance de recorrência [64-66]. A maioria dos antidepressivos deve ser retirada lentamente, idealmente ao longo de semanas. Durante este período, sintomas de piora do humor devem ser monitorados. 

Os antidepressivos duais, em especial venlafaxina e desvenlafaxina estão associados à síndrome de retirada. Nessa condição, acontecem sintomas desagradáveis como cefaleia, tontura, diarreia, irritabilidade e insônia [67]. A diferenciação da síndrome de retirada e da recorrência de um episódio depressivo pode ser difícil.