Resmetirom para Esteato-Hepatite Associada a Disfunção Metabólica (MASH)

Este trabalho está avaliando o resmetirom no tratamento de MASH [1]. Os resultados do acompanhamento de 52 semanas foram publicados no New England Journal of Medicine, porém o estudo está em andamento e o planejamento é que acompanhe os pacientes por 54 meses.

O MAESTRO-NASH é um estudo de fase três, duplo cego, randomizado e multicêntrico, envolvendo 245 centros em 15 países, patrocinado pela fabricante do medicamento (Madrigal Pharmaceuticals®). Para serem incluídos, os pacientes deviam ter pelo menos três de cinco fatores de risco cardiovasculares e biópsia hepática com fibrose e MASH com escore de atividade > 4. Os critérios de exclusão envolviam consumo de álcool em quantidades associadas a esteatose e hemoglobina glicada > 9%.

Os indivíduos foram randomizados para receber resmetirom 80 mg, resmetirom 100 mg ou placebo. A droga é administrada por via oral, uma vez ao dia. Ao longo do trabalho, todos os pacientes receberam aconselhamento sobre nutrição e atividade física. 

Todos os pacientes foram biopsiados novamente na semana 52. Dois desfechos primários foram avaliados: resolução da MASH sem piora da fibrose e redução da fibrose sem piora da MASH. 

Foram ao todo 966 pacientes, com idade média de 56 anos e IMC de 35. Cerca de 60% em cada grupo apresentava fibrose F3 e a maioria tinha hipertensão, dislipidemia e diabetes. Mais características podem ser vistas na tabela 1.

Tabela 1

Houve diferença significativa favorecendo o resmetirom nos dois desfechos primários. As análises de subgrupo foram compatíveis com esses resultados. O colesterol LDL reduziu mais no grupo intervenção do que no placebo. 

Os efeitos adversos mais frequentes foram diarreia e náuseas. A diarreia durava 15 a 20 dias no grupo resmetirom, independente da dose. O número de eventos adversos graves foi similar nos três grupos. Mais pacientes no grupo resmetirom 100 mg suspenderam o tratamento em comparação com resmetirom 80 mg e placebo (6,8% vs 1,9% vs 2,2%, respectivamente).

Em março de 2024, o United States Food and Drug Administration (FDA) aprovou o medicamento para MASH.

A American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) publicou uma atualização em outubro de 2024 incorporando o resmetirom no tratamento de MASH [2]. Segundo essa associação, o medicamento é recomendado para pacientes com MASH e evidência histológica de fibrose F2-F3. Como a biópsia tem limitações na prática clínica, os autores também recomendam para pacientes com MASH e evidência não invasiva de fibrose hepática, preferencialmente por imagem (por exemplo, elastografia hepática com rigidez hepática entre 8 e 15 kPa). O documento também faz recomendações de monitorização e avaliação de resposta (tabela 2).

Tabela 2

A publicação representa um avanço em uma condição comum, ainda sem boas opções terapêuticas. Porém, existem limitações. Os desfechos avaliados não foram desfechos clínicos. Esses desfechos serão avaliados no acompanhamento de longo prazo. O acompanhamento de 54 semanas é curto para respaldar a segurança com o uso a longo prazo. O acesso é uma desvantagem, já que o preço é de dezenas de milhares de dólares por ano. Por fim, muitos pacientes ainda não apresentam resposta mesmo em uso do medicamento, como mostram os resultados com a dose maior de resmetirom (resposta em 25 a 29% dos indivíduos, tabela 1).

Existem mais remédios na linha de pesquisa de MASH, como o análogo do FGF21 pegozafermin [5].