Tratamento de Bactérias Resistentes: ESBL e AmpC
Infecções causadas por bactérias produtoras de betalactamases de espectro estendido (conhecidas pela sigla em inglês ESBL) e AmpC são frequentes em ambientes hospitalares. Essas cepas conseguem resistir a cefalosporinas de terceira geração (como ceftriaxona e ceftazidima) e até mesmo de quarta geração (cefepima). Neste tópico, revisamos os principais métodos para identificação dessas betalactamases, bem como as estratégias de tratamento mais atuais e respaldadas por diretrizes internacionais.
O que são beta-lactamases?
As beta-lactamases são enzimas produzidas por bactérias para inativar antibióticos que contêm o anel beta-lactâmico (como penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos). Essas enzimas são classificadas segundo o grupo de antibióticos inativados (figura 1) [1,2].
As ESBLs (do inglês, beta-lactamase de espectro estendido) são um subtipo de beta-lactamases frequentemente associadas a bactérias gram-negativas como Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae. Conferem resistência a cefalosporinas de terceira geração (ceftriaxona, ceftazidima) e monobactâmicos (aztreonam). Em alguns casos, ocorre também resistência a cefalosporinas de quarta geração (cefepima).
As bactérias produtoras de AmpC também são resistentes a cefalosporinas de terceira geração, como ceftriaxona e ceftazidima. Contudo, diferente das ESBLs, podem ser divididas em dois grupos:
- Induzível: a bactéria não produz a enzima, mas após exposição a antibiótico começa a produzir. No antibiograma, inicialmente a bactéria se apresenta como sensível à ceftriaxona, mas após o tratamento pode se tornar resistente (ex.: Enterobacter cloacae).
- Não-induzível: a enzima é produzida continuamente, resultando em resistência identificada no antibiograma inicial (ex.: E. coli com AmpC plasmidial).
Apenas algumas bactérias possuem a capacidade de produzir resistência durante o tratamento (tabela 1). Mnemônicos como MYSPACE (as iniciais de Morganella, Yersinia, Serratia, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Aeromonas, Citrobacter, Enterobacter) agrupam tanto bactérias que produzem constitutivamente a enzima quanto bactérias que possuem a capacidade de produzir durante o tratamento. Agrupar ambos os tipos de bactérias pode trazer confusão no momento do tratamento [1].
Esse tópico revisa o tratamento de enterobactérias, como E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. e Enterobacter spp. Bactérias gram-negativas não fermentadoras, como Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp., também podem produzir beta-lactamases como ESBL ou AmpC, mas possuem peculiaridades no seu tratamento que não serão abordadas aqui.
As bactérias podem exibir resistência a antibióticos beta-lactâmicos não apenas por meio de beta-lactamases. Por exemplo, o Staphylococcus aureus apresenta variantes da proteína ligadora de penicilina (PBP2a), que tornam as penicilinas e outros beta-lactâmicos convencionais ineficazes.
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Bactérias capazes de desenvolver resistência a cefalosporinas de 3ª geração durante o tratamento
O fenômeno de surgimento de resistência durante o tratamento é descrito com mais frequência em infecções por Enterobacter cloacae. Alguns estudos observacionais sugerem que 5% a 47% dos pacientes com Enterobacter spp. sensível a cefalosporinas apresentam nova cultura, durante o tratamento, com Enterobacter spp. resistente a cefalosporina [3-5]. Fenômenos semelhantes são descritos para Citrobacter freundii e Klebsiella aerogenes (anteriormente conhecida como Enterobacter aerogenes), embora com menor frequência [6]. Outras bactérias nas quais o fenômeno já foi descrito estão na tabela 1.
Alguns autores sugerem que, caso uma das bactérias da tabela 1 seja identificada em cultura, não seria necessário um teste específico para detecção de AmpC (por exemplo, testes fenotípicos ou genotípicos). Nesse raciocínio, deve-se presumir que há risco de indução de resistência ao longo do tratamento [7-9]. Contudo, o risco difere entre os agentes isolados, com mudanças na terapia a depender do risco.
O tratamento ideal para infecções sensíveis à ceftriaxona, mas com potencial de induzir AmpC, ainda é controverso. Embora alguns estudos observacionais não tenham encontrado aumento de mortalidade com uso de ceftriaxona, outros mostram melhores resultados com cefepima (cefalosporina de quarta geração) ou carbapenêmicos [10-14]. O MERINO 2 é único estudo randomizado disponível e comparou piperacilina-tazobactam ao meropenem [15]. Poucos pacientes foram incluídos e os resultados foram inconclusivos.
A diretriz da Infectious Disease Society of America (IDSA) de 2024 recomenda que o tratamento de bactérias de alto risco para AmpC (Enterobacter cloacae, Citrobacter freundi e Klebsiella aerogenes) seja feito com cefepima. Para bactérias com baixo risco de indução, os antibióticos devem ser usados conforme a sensibilidade do antibiograma. No caso de infecções com alta carga bacteriana (endocardite e sistema nervoso central) por bactérias com baixo risco de indução, também pode-se considerar o uso de cefepima.
Bactérias resistentes a cefalosporinas de 3ª geração
A identificação de betalactamases pode ser realizada no laboratório por métodos fenotípicos e genotípicos. Os testes fenotípicos inferem o mecanismo de resistência a partir da adição de substâncias à colônia de bactérias. Já os testes genotípicos identificam diretamente os genes associados à produção de beta-lactamases.
No caso das ESBLs, procede-se inicialmente a um teste de triagem com cefotaxima, ceftazidima ou cefpodoxima. Se houver resistência ou “sensibilidade diminuída” (i.e., MIC elevada ou próxima do ponto de corte), aplicam-se testes confirmatórios. Para AmpC, a triagem utiliza cefoxitina. Se houver resistência ou alteração sugestiva (por exemplo, “sensibilidade diminuída”), são realizados testes confirmatórios específicos [8,16].
Quando esses testes não são realizados no laboratório, padrões de resistência podem sugerir a presença de ESBL ou AmpC:
- ESBL: geralmente a bactéria é sensível à amoxicilina-clavulanato e à cefoxitina, porém resistente à cefepima.
- AmpC: geralmente a bactéria é resistente à amoxicilina-clavulanato e à cefoxitina, porém sensível à cefepima.
Contudo, outros mecanismos de resistência (p. ex. OXA) podem coexistir, gerando erros de classificação.
O tratamento ideal para infecções por enterobactérias produtoras de ESBL não é totalmente consensual. As diretrizes da IDSA de 2024 e da European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) de 2022 recomendam o uso de carbapenêmicos em pacientes com infecções graves (p. ex., sepse, infecção de corrente sanguínea) por enterobactérias resistentes às cefalosporinas de terceira geração [1,2].
Para infecções do trato urinário ou da via biliar sem sepse, com adequado controle de foco, a diretriz da ESCMID sugere piperacilina-tazobactam, amoxicilina-clavulanato ou ciprofloxacino, dependendo do perfil de sensibilidade [2]. A diretriz da IDSA menciona que, se o paciente iniciou piperacilina-tazobactam em uma infecção urinária não complicada e apresenta melhora clínica, é possível manter o esquema. O uso de cefepima não é recomendado [1]. A tabela 2 reúne os esquemas de tratamento das bactérias resistentes a cefalosporinas de 3ª geração.
Piperacilina-tazobactam versus meropenem
Existe dúvida na literatura sobre o uso de piperacilina-tazobactam em bactérias resistentes a ceftriaxona. O estudo MERINO randomizou 379 pacientes com infecção de corrente sanguínea por E. coli ou Klebsiella pneumoniae com resistência a ceftriaxona [17]. Os participantes foram randomizados para meropenem ou piperacilina-tazobactam. O desfecho primário foi mortalidade em 30 dias.
A mortalidade nos pacientes que utilizaram piperacilina-tazobactam foi de 12,3%, comparado com 3,7% no grupo meropenem. As principais infecções foram do trato urinário e intra-abdominais e em 86% das bactérias foi confirmada a presença de ESBL.
Contudo, em uma reavaliação posterior, no grupo de pacientes que utilizou piperacilina-tazobactam, algumas cepas inicialmente consideradas sensíveis, eram resistentes à piperacilina-tazobactam. Além disso, muitos pacientes oncológicos foram incluídos no estudo e a principal causa de morte foi a neoplasia, sem relação direta com a infecção.
Em outro estudo, com apenas 66 pacientes com infecção do trato urinário associada a assistência a saúde por bactérias produtoras de ESBL, 33 pacientes receberam piperacilina-tazobactam e 33 pacientes receberam ertapenem. O estudo encontrou eficácia terapêutica semelhante entre os dois grupos.
Considerando essas inconsistências, as diretrizes se posicionam com cautela, sugerindo piperacilina-tazobactam apenas em infecções de menor risco (infecção do trato urinário ou biliar com adequado controle de foco e sem sepse). Veja mais detalhes em “Bactérias resistentes a cefalosporinas de 3ª geração”. Novos estudos podem mudar as recomendações ou dar mais confiança as orientações atuais.
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Uma nova diretriz de infecção do trato urinário do grupo WikiGuidelines foi publicada em novembro de 2024. A imprecisão no diagnóstico e a evolução da resistência bacteriana dificultam o manejo dessa condição. O documento contou com 54 especialistas de 12 países diferentes, incluindo médicos e farmacêuticos com especialização em medicina interna, infectologia, pediatria e microbiologia. Essa revisão aborda o tema com base na diretriz.
Biomarcadores de infecções fúngicas
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Febre de Origem Indeterminada
Febre de origem indeterminada (FOI) é reconhecida há mais de um século. Ao longo dos anos sua definição já foi revisitada algumas vezes. Independente dessas definições, FOI deve ser considerada quando um paciente apresenta febre sem uma causa clara, mesmo com investigação hospitalar ou ambulatorial adequada, por um período de tempo suficiente para excluir febre autolimitada. Em fevereiro de 2022, foi lançada uma revisão no New England Journal of Medicine sobre o tema e trazemos os principais pontos aqui:
Reações Cutâneas Graves a Antibióticos
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