A tirzepatida (Mounjaro®) é o único medicamento classificado como agonista duplo dos receptores de GLP-1 e GIP (também chamado de twincretin). Sua ação e seus efeitos adversos são similares aos análogos de GLP-1. Embora já aprovada pela Anvisa, a tirzepatida ainda não está disponível comercialmente no Brasil. Já existem agonistas triplos de GLP-1, GIP e glucagon. Saiba mais em "Retatrutida para Obesidade". 

A família de estudos SURPASS demonstrou que a tirzepatida é eficaz no tratamento do DM2, apresentando reduções de hemoglobina glicada superiores às alcançadas pela insulina glargina [5], insulina degludeca [6] ou semaglutida [7]. Já a família de estudos SURMOUNT demonstrou a eficácia da droga no tratamento da obesidade [8], com redução de 15 a 20% do peso corporal e demonstrando resultados superiores aos da semaglutida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38976257/). Veja mais sobre o estudo SURMOUNT no tópico "Tirzepatida: novo medicamento para obesidade".

Outros estudos também apontam benefícios da tirzepatida em diferentes cenários:

• Estudo SURMOUT-OSA: avaliou o uso do medicamento no tratamento da síndrome da apneia do sono em pessoas com obesidade [9]. O estudo encontrou uma redução significativa de eventos de apneia e hipopneia. 
• Estudo SYNERGY-NASH: investigou a tirzepatida no tratamento da doença hepática gordura associada à disfunção metabólica [10]. O grupo intervenção apresentou maior resolução da esteato-hepatite sem progressão para fibrose. 

A administração da tirzepatida é semanal, por via subcutânea, em doses que variam de 2,5 mg a 15 mg. A titulação de dose é feita em aumentos de 2,5 mg a cada quatro semanas, até alcançar a dose de 15 mg. Os principais efeitos adversos são do trato gastrointestinal, como constipação, diarreia, náuseas, vômitos e sensação de empachamento.

Deve-se ter maior cautela em pacientes com antecedente de carcinoma medular de tireoide ou pancreatite. Pacientes com histórico de carcinoma medular de tireoide foram excluídos dos estudos clínicos, pois há incertezas quanto ao risco de análogos de GLP-1 favorecerem esse tipo de neoplasia [11-13]. Por compartilhar semelhanças farmacológicas com esses análogos, a tirzepatida também exige cautela nesse cenário. Pessoas com histórico de pancreatite também foram excluídas dos estudos com tirzepatida, apesar de evidências recentes não favorecerem a associação entre o medicamento e inflamação pancreática [8,14].

O estudo SUMMIT avaliou os possíveis benefícios da tirzepatida em pacientes com ICFEP e obesidade. Este foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e multicêntrico [1]. Os principais critérios de inclusão foram:

• Idade ≥ 40 anos
• Insuficiência cardíaca com fração de ejeção > 50%, com sintomas clínicos
• Índice de massa corporal ≥ 30 kg/m²

A presença de diabetes mellitus não era obrigatória para a inclusão no estudo. Outros critérios de inclusão e exclusão estão descritos na tabela 1.

Tabela 1

O grupo intervenção recebeu tirzepatida via subcutânea na dose de 2,5 mg por semana, com aumentos de 2,5 mg a cada quatro semanas até 15 mg/dia. O grupo controle recebeu placebo.

Foram avaliados dois desfechos primários:

• Mudança no escore de qualidade de vida, avaliado pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)
• Desfecho composto de morte cardiovascular ou piora de insuficiência cardíaca (necessidade de hospitalização ou intensificação de diureticoterapia, seja por via oral ou intravenosa).

No total, 731 indivíduos foram analisados, com acompanhamento médio de 104 semanas. Mais da metade dos participantes eram latino-americanos. Entre os resultados obtidos, destacam-se:

• Menor incidência do desfecho primário composto no grupo tirzepatida (hazard ratio 0,62; IC 95%, 0,41 - 0,95; NNT 18,5). Esse efeito se deu às custas da redução de eventos de piora de insuficiência cardíaca. 
• Melhora na qualidade de vida avaliada pelo KCCQ no grupo tirzepatida (diferença média de 6,9; IC 95%, 3,3-10,6).
• Entre os desfechos secundários, perda de peso de cerca de 13,9% com tirzepatida, em comparação com 2,2% no grupo controle. 

Os principais efeitos adversos relatados envolvem o trato gastrointestinal, levando à suspensão da tirzepatida em 4% dos indivíduos. 

A principal crítica ao estudo é o alto grau de seletividade da amostra de pacientes. Foram incluídos apenas indivíduos com ICFEP sintomática, de alto risco para complicações, mas com baixa carga de outras comorbidades (tabela 1). Ao todo, apenas 731 participantes foram incluídos, de um total de 1.494 indivíduos rastreados. Isso pode reduzir a validade externa do estudo, considerando que os pacientes com ICFEP costumam ser mais idosos e apresentar várias comorbidades associadas.

Outra observação é que, no braço de intervenção, houve uma frequência ligeiramente maior de uso de antagonistas de mineralocorticoide (36% contra 34%) e inibidores de SGLT2 (19% contra 15%). Isso levanta a hipótese de possíveis efeitos aditivos desses fármacos, dificultando a interpretação isolada do papel da tirzepatida nos desfechos analisados.

Há grande probabilidade de a tirzepatida ser incorporada às próximas diretrizes de tratamento de ICFEP, diante das opções terapêuticas atuais. No entanto, permanece incerto o quanto o benefício observado se deve exclusivamente à perda de peso ou a efeitos farmacológicos adicionais do medicamento.

Estudos futuros em pacientes sem obesidade e análises de custo-efetividade serão essenciais para elucidar essas incertezas. Pesquisas em mundo real podem oferecer melhor compreensão do papel da tirzepatida em populações mais heterogêneas e com múltiplas comorbidades.

Até quando é seguro manter os iECA/BRA?

O estudo STOP ACEi Trial, publicado no New England Journal of Medicine em 2022, avaliou 411 pacientes com TFGe < 30 ml/min/1,73 m², randomizados para suspensão ou manutenção de iECA/BRA. Após três anos de seguimento, não houve diferença significativa entre os grupos em relação à média de TFGe, à incidência de diálise ou aos desfechos cardiovasculares [10]. Com base nesses resultados, o KDIGO recomenda manter os iECA/BRA mesmo em pacientes com TFGe < 30 ml/min/1,73 m², desde que não apresentem hipotensão sintomática ou hipercalemia de difícil controle.

Até quando é seguro iniciar os IECA/BRA?

Em 2024, o Annals of Internal Medicine publicou uma revisão sistemática e meta-análise retrospectiva que incluiu 1.739 pacientes de 18 ensaios clínicos, todos com TFGe < 30 mL/min/1,73 m². Esses participantes foram randomizados para receber iECA/BRA ou outros anti-hipertensivos/placebo. O desfecho primário foi a necessidade de terapia de suporte renal, enquanto o secundário avaliou mortalidade [11].

Os resultados mostraram que o uso de iECA/BRA reduziu o risco do desfecho primário (razão de risco ajustada de 0,66 [IC 95%, 0,55–0,79]), mas não afetou a mortalidade (razão de risco de 0,86 [IC 95%, 0,58–1,28]). Com base nesses achados, o KDIGO reforça a possibilidade de iniciar iECA/BRA mesmo se TFGe < 30 ml/min/1,73 m².

Após o início ou ajuste da dose de iECA/BRA, recomenda-se avaliar a pressão arterial, creatinina e potássio sérico em 2 a 4 semanas. Em casos de hipercalemia associada ao uso desses fármacos, costuma-se priorizar estratégias para reduzir o potássio — por exemplo, ajustes na dieta e uso de diuréticos — em vez de interromper ou reduzir a dose dos iECA/BRA. A descontinuação dessas drogas só é indicada quando há aumento acima de 30% da creatinina basal após 4 semanas do início do tratamento ou ajuste de dose [2].

Os diuréticos tiazídicos são os diuréticos de escolha para pacientes com DRC e TFGe > 45 ml/min/1,73 m². Pelas diretrizes atuais, o uso ainda não é recomendado quando a TFGe < 30 ml/min/1,73 m², considerando a menor eficácia e risco de eventos adversos.

Em 2021, o New England Journal of Medicine publicou o estudo CLICK, que avaliou 160 pacientes com TFGe < 30 ml/min/1,73 m² e hipertensão não controlada, randomizados para clortalidona ou placebo por 12 semanas [12]. O grupo clortalidona apresentou:

• Redução na pressão arterial sistólica de 10,5 mmHg (95% IC, −14,6 a −6,4 mmHg). 
• Redução de 50% na albuminúria.

Uma análise de subgrupo em pacientes com hipertensão arterial resistente encontrou que a clortalidona reduziu a pressão arterial sistólica em 13,9 mmHg.

Apesar dos achados positivos, o CLICK foi considerado de curta duração e envolveu um número pequeno de participantes, o que limita a capacidade de observar resultados para desfechos cardiorrenais de longo prazo [13]. Além disso, eventos adversos como hipocalemia, hiperglicemia, hipotensão ortostática, tontura e hiperuricemia foram mais frequentes no grupo que recebeu clortalidona em comparação ao placebo, reforçando a cautela na prescrição desses fármacos em pacientes com DRC avançada.

Em pacientes dialíticos, o controle da pressão arterial tem desafios próprios. Nas diretrizes apresentadas, não há recomendações formais sobre manejo da hipertensão nessa população. O controle do volume extracelular com a ultrafiltração pela hemodiálise e a restrição de sódio na dieta são as principais medidas para o manejo da hipertensão no paciente em diálise [14].

O momento ideal para aferir a pressão arterial é discutível pelo efeito direto da sessão de diálise no controle pressórico. Dessa forma, a aferição ideal deve ocorrer predominantemente no período entre as sessões de diálise.

A hipervolemia é um dos principais fatores envolvidos na hipertensão de pacientes em diálise. Reduzir o peso seco pode surtir um efeito equivalente ao de acrescentar novas classes de anti-hipertensivos [15]. Ainda que não haja sinais clínicos evidentes de hipervolemia, muitos pacientes podem, na prática, estar acima do peso seco. O ajuste do peso seco inclui o aumento da ultrafiltração ou o uso de diuréticos. Os diuréticos podem ser usados em pacientes que ainda tem capacidade de produzir urina (diurese residual), a fim de intensificar a excreção de sódio e água. O controle pressórico tende a melhorar à medida que o peso seco se aproxima do nível ideal, sendo necessário reduzir os fármacos anti-hipertensivos em alguns casos.

Para a terapia farmacológica, os beta-bloqueadores podem ser considerados uma boa opção. O bloqueio adrenérgico pelo fármaco parece atenuar a hipertensão durante a diálise, além de reduzir eventos cardiovasculares nesse perfil de paciente [16,17].

O principal estudo sobre o assunto é o HDPAL, um ensaio clínico randomizado com 200 pacientes em diálise que comparou atenolol e lisinopril por um período de 12 meses. Foi encontrada uma incidência 2,29 vezes maior do desfecho composto (infarto, AVC, hospitalização por insuficiência cardíaca e morte cardiovascular) no grupo lisinopril [18]. Pacientes em uso de atenolol apresentaram maior facilidade para atingir o controle pressórico, com necessidade de menos ajustes de peso seco ou adição de outras drogas. 

A American Society of Nephrology reconhece a falta de evidências boas nessa população e recomenda os bloqueadores dos canais de cálcio di-hidropiridínicos (como nifedipino e anlodipino) nos pacientes que permanecem com pressão arterial elevada a despeito das medidas não farmacológicas e do uso de beta-bloqueadores [19]. Uma vantagem desses fármacos é não serem significativamente removidos pela diálise, possibilitando dose única diária. Os iECA/BRA, caso ainda não estejam em uso, são geralmente a terceira opção. Os ensaios clínicos são conflitantes sobre o benefício cardiovascular desses medicamentos nos pacientes em diálise.