Os betabloqueadores, preferencialmente os não seletivos (ex: propranolol), estão indicados para todos os pacientes com sintomas de tireotoxicose [5]. Além de reduzir os sintomas adrenérgicos, essas drogas reduzem a conversão periférica de T4 em T3.

Existem três modalidades terapêuticas para controle hormonal na doença de Graves (tabela 3):

• Drogas antitireoidianas.
• Ablação com radioiodo.
• Tireoidectomia total.

Tabela 3

A escolha sobre a terapia depende das características específicas de cada método, conforme descrito a seguir. 

Drogas antitireoidianas

As drogas antitireoidianas utilizadas são da classe das tionamidas. Os medicamentos mais usuais são o tiamazol/metimazol (Tapazol ®) e o propiltiouracil (PTU). O tratamento é preconizado por 12 a 18 meses, com necessidade de monitorização da função tireoidiana após a suspensão pelo risco de recorrência. A remissão da doença ocorre em 30 a 50% dos casos após 24 meses de tratamento [5, 6, 8-10].  O uso mais prolongado das tionamidas parece elevar as taxas de remissão [11, 12, 13].

A diretriz da ATA sugere a seguinte regra para estimar a dose de metimazol, em tomada única diária [5]:

• 5–10 mg se o T4 livre for 1–1,5 vezes o limite superior do normal;
• 10–20 mg para T4 livre 1,5–2 vezes o limite superior do normal;
• 30–40 mg para T4 livre 2–3 vezes o limite superior do normal.

Essas doses devem ser adaptadas para cada caso, considerando sintomas e tamanho da glândula. Novas dosagens de T4 livre e T3 total podem ser feitas em 4 a 6 semanas, com ajuste progressivo da dose até alcançar o eutireoidismo. A dose de manutenção habitual é entre 5 e 10 mg.

Pacientes que mantêm TRAb positivo durante ou após o tratamento têm taxas de remissão inferiores a 20% [14]. A diretriz da European Thyroid Association sugere que as tionamidas podem ser mantidas além do período de 18 meses em pacientes com TRAb persistentemente positivo [15], mas essa não é uma recomendação homogênea entre outras sociedades.  

Dois efeitos colaterais dessas drogas merecem destaque: agranulocitose (0,1% dos pacientes) e hepatotoxicidade (0,2% dos pacientes) [3, 16]. Alguns estudos encontraram maior efeito hepatotóxico associado ao PTU [17]. No primeiro trimestre de gestação deve-se evitar tionamidas, especialmente metimazol, pelo risco teratogênico [17].

Ablação com radioiodo

Procedimento onde a tireoide é impregnada com iodo radioativo, gerando lesão tecidual e reduzindo a produção hormonal. Resulta em hipotireoidismo em 2 a 6 meses após sua realização [17, 18]. Deve-se suspender amiodarona e evitar contraste iodado nos 3 meses anteriores ao procedimento [17]. É contraindicado na gestação.

A ablação pode piorar quadros de oftalmopatia. O uso de corticoides é recomendado em pacientes com oftalmopatia moderada a grave para reduzir a chance de piora [1].

Tireoidectomia

Tratamento cirúrgico definitivo. Tem como riscos a lesão do nervo laríngeo recorrente e de paratireoide, com consequente hipoparatireoidismo. Em gestantes pode ser uma opção, considerando os riscos das outras alternativas terapêuticas.

A oftalmopatia ocorre em até 25% dos pacientes com Graves e a maioria tem um quadro leve. Essa manifestação é diferente da exoftalmia que ocorre em qualquer tipo de tireotoxicose e ocorre por estimulação de fibroblastos e adipócitos pelos autoanticorpos antirreceptor de TSH. Fatores de risco para o acometimento ocular incluem tabagismo, tratamento com ablação por radioiodo e dislipidemia [1, 18].

Os sintomas incluem irritação ocular, sensação de “areia nos olhos”, escotomas, dor ocular, turvação visual e diplopia. Perda visual é um sintoma pouco comum, mas pode ocorrer em pacientes mais graves com neuropatia óptica. O exame físico mostra proptose e edema periorbital.

A gravidade é definida por alterações no exame físico e exames complementares. Proptose acima de 3 mm (medida com exoftalmômetro), diplopia, lesão de córnea e compressão do nervo óptico configuram oftalmopatia moderada a grave, com indicação de tratamento específico [18].

Nos casos leves, estão indicados sintomáticos, lubrificantes oculares, suspensão do tabagismo e o tratamento do Graves habitual. Nos casos moderados a graves, está indicado o teprotumumabe (anticorpo monoclonal anti-IGF-1) ou pulsoterapia com metilprednisolona, a depender do contexto do serviço de saúde e custos envolvidos [18]. Não foram encontrados estudos comparando diretamente os dois tratamentos, mas comparações indiretas sugerem que teprotumumabe está mais associado à melhora de proptose e à diminuição da diplopia [20]. A metilprednisolona é habitualmente administrada na dose de 0,5 g uma vez por semana por 6 semanas, seguido de 250 mg por mais 6 semanas, totalizando 4,5 g ao final da semana 12 [21]. Doses cumulativas maiores que 8 g devem ser evitadas.   

Pacientes com neuropatia ótica e risco de perda de visão devem ser internados. Recomenda-se metilprednisolona na dose de 0,5 a 1,0 g em três dias consecutivos. Pacientes que não respondem são candidatos a cirurgia de descompressão orbitária [22].

A Endocrine Society conduziu uma pesquisa epidemiológica com 1252 médicos, distribuídos em 85 países de todos os continentes, para avaliar o processo diagnóstico e as modalidades terapêuticas mais empregadas na doença de Graves atualmente [3]. O diagnóstico tem sido cada vez mais fundamentado em dados clínicos e laboratoriais. Além do TSH e dos hormônios tireoidianos, 77% dos especialistas relataram solicitar TRAb para confirmação diagnóstica.

Observou-se uma queda no uso de cintilografia com captação na última década: de 47%, em 2012, para 15%, em 2023. Em contrapartida, a ultrassonografia com doppler tornou-se a primeira escolha para avaliação de imagem inicial, passando de 25% para 61% no mesmo período.

Em relação ao tratamento, as tionamidas foram usadas por 91% dos especialistas. Mesmo em situações de recaída após um ciclo inicial de drogas antitireoidianas, 59% dos médicos optam por um segundo ciclo terapêutico. Houve também prolongamento do tempo de uso das tionamidas, sobretudo em pacientes sem remissão após 18 meses ou com TRAb persistentemente positivo. 

O uso de ablação com radioiodo diminuiu de 69% para 7% na última década, reforçando a tendência pelo tratamento medicamentoso com tionamidas. 

A escolha pela tireoidectomia é baixa em pacientes com doença de Graves. Em pacientes que desejam engravidar, a probabilidade de optar pela cirurgia aumenta em 10 vezes (1,5% para 15,6% dos casos). Em indivíduos com oftalmopatia moderada a grave, a terapia cirúrgica também é oferecida em maior frequência (22,9% dos casos).

A ultrassonografia com Doppler venoso (USG Doppler) é a ferramenta inicial para a avaliação de alterações estruturais, investigação da doença venosa e planejamento terapêutico, principalmente cirúrgico [6-8]. O exame pode ser realizado com as veias superficiais e profundas dos membros inferiores e sistema iliocaval.

O USG Doppler avalia a presença e o tempo de refluxo venoso, obstruções, anatomia e o padrão do fluxo. O fluxo venoso normal deve ser espontâneo, unidirecional, com fasicidade respiratória e sem refluxo em manobras provocativas, como a manobra de Valsalva. 

Refluxo venoso pode ocorrer em segmentos isolados ou em todo o trajeto venoso (refluxo axial). É considerado refluxo hemodinamicamente significativo quando seu tempo excede 0,5 segundo nas veias superficiais e 1,0 segundo nas veias profundas. O tempo do refluxo não se correlaciona com a gravidade dos sintomas [13].

O USG Doppler pode sugerir obstrução venosa proximal. Onda de fluxo contínua e achatada com perda da variação respiratória na veia femoral comum ou na veia ilíaca externa sugere um comprometimento proximal decorrente de trombose, fibrose ou compressão extrínseca [14-16]. De maneira geral, a falta de modulação fisiológica do fluxo (perda de fasicidade, padrão monofásico e ausência de resposta a manobras como Valsalva) sugere obstrução proximal.

A diretriz da Sociedade Americana de Cirurgia Vascular não recomenda a realização rotineira de USG com Doppler venoso para avaliação de pacientes assintomáticos com CEAP C1 (teleangiectasias ou veias reticulares). Esta condição está mais relacionada a alterações estéticas e não há evidências de benefício em tratamento cirúrgico para prevenir progressão da doença. Nos pacientes sintomáticos CEAP C1, pode ser considerado o USG para identificar insuficiência venosa, porém raramente alguma intervenção cirúrgica será necessária [17].

Nos demais casos (CEAP C2 ou superior), a avaliação complementar do sistema venoso superficial e profundo é indicada. Na suspeita de obstrução/estenose suprainguinal, o USG doppler transabdominal (avaliação do sistema ileocava) é recomendado [8]. 

Outros exames de imagem (angiotomografia, angiorressonância, ultrassom intravascular  e/ou venografia) são reservados para avaliação de vasos suprainguinais, principalmente quando o USG com Doppler venoso apresentar limitações técnicas na avaliação [8]. 

A avaliação do cirurgião vascular é recomendada em todos os casos com objetivos estéticos ou em úlceras ativas ou cicatrizadas (CEAP C5 e C6) [14]. O ensaio clínico EVRA encontrou que a ablação endovenosa precoce pode diminuir o tempo para a cicatrização de úlceras [18]. Pacientes com pele em risco de formação de úlcera (CEAP C4b) ou com sintomas refratários ao tratamento conservador também podem se beneficiar de intervenções. Procedimentos invasivos tendem a ser mais efetivos quando há alterações estruturais relevantes ou presença de lesões ulceradas.

O manejo clínico é uma parte relevante do tratamento da doença venosa crônica, pois frequentemente há um componente funcional que precisa ser abordado independente dos procedimentos cirúrgicos [8].

O foco do tratamento é o alívio sintomático. As quatro principais medidas são:

• Redução da hipertensão venosa central; 
• Exercícios envolvendo panturrilha e extensão/flexão do pé;
• Elevação do membro;  
• Terapia compressiva. 

Em relação à hipertensão venosa central, a obesidade e outros fatores que agravam esse componente devem ser abordados. Uma avaliação funcional da musculatura da panturrilha e do pé auxilia a identificar restrições de mobilidade, flexibilidade ou deformidades anatômicas. Exercícios para fortalecimento dessa musculatura são recomendados [8].

Medicamentos

Não é recomendado o uso de rotina de diuréticos para controle de edema de membros inferiores. A diureticoterapia pode levar a hipovolemia e não tem efeito no controle de edema de maneira geral. O uso deve ser reservado para quando há evidência de hipervolemia sistêmica. Os diuréticos tiazídicos ou antagonistas mineralocorticoides são preferidos em relação aos diuréticos de alça, que podem aumentar a complacência e a vasodilatação, sem efeito em reduzir a pressão venosa central [19]. 

Drogas venoativas são conhecidas no tratamento medicamentoso para doença venosa, porém carecem de evidência robusta e o benefício é incerto. Uma revisão da Cochrane encontrou alguma evidência para redução de edema, sem benefício em qualidade de vida ou cicatrização de úlceras [20]. Não há clareza nas recomendações entre qual droga escolher e dose efetiva [6-8]. A diretriz americana traz a recomendação fraca do uso (classe 2B) para controle de edema.

O tratamento deve ser guiado e compartilhado com as preferências do paciente e controle de sintomas. Dentre os agentes, os flavonoides na fração micronizada (diosmina-hesperidina) são os fármacos mais consensuais [20]. A pentoxifilina é citada como alternativa para tratamento de úlcera venosa [14] e o dobesilato de cálcio também é citado para redução de edema [8]. Um resumo dos principais medicamentos e posologias sugeridas está na tabela 4 [21].

Tabela 4

Terapia compressiva (meias, talas e bombas de compressão)

A terapia compressiva auxilia no controle sintomático, como edema, dor e na cicatrização de úlceras venosas [8,22]. Existem diversas modalidades de compressão (meias, talas e bombas de compressão). A escolha da altura da compressão dependerá da clínica do paciente (se as alterações são mais distais ou proximais). A escolha da pressão de compressão depende da presença de úlceras. Em pacientes com úlceras ativas ou em cicatrização, recomendam-se pressões mais elevadas de compressão (acima de 30 mmHg) [23]. Em outros cenários, níveis de pressões mais baixos (entre 20–30 mmHg) são adequados. O principal desafio é a aderência terapêutica, pois a compressão pode causar desconforto. 

Após procedimentos venosos, a terapia compressiva é recomendada de maneira contínua (dia e noite) durante 1 a 2 semanas [24]. Nos demais cenários, a terapia compressiva pode ser mantida por tempo indefinido para alívio sintomático. O tempo de uso deve ser ajustado conforme a clínica e as preferências do paciente, visando melhorar a aderência ao tratamento [25]. É importante avaliar a coexistência de doença arterial periférica; em pacientes com índice tornozelo braquial < 0,5, a terapia compressiva é contraindicada, e com valores < 0,8 deve-se prosseguir com cautela [14].