A diretriz destaca que o diagnóstico é definido pelos achados clínicos, patológicos e radiológicos.

A avaliação diagnóstica começa com a biópsia confirmando que a lesão suspeita é de fato neoplásica.

O passo seguinte é definir se é um tumor primário daquela região. Tamanho, localização, características da imagem, fenômenos associados e padrões de disseminação (hematogênico ou linfogênico) ajudam a encontrar essa resposta. A ausência de linfonodos acometidos em localizações próximas da lesão suspeita diminui a chance dela ser primária.

Após a definição de que a lesão não é primária, alguns exames iniciais básicos são recomendados, além da complementação da história e exame físico a partir das hipóteses levantadas (veja a tabela 1).

Tabela 1

Marcadores oncológicos séricos podem se elevar de acordo com o tipo histológico:

• Células germinativas: alfa-fetoproteína e beta-HCG
• Próstata: PSA
• Suspeita de primário ginecológico: CA 15-3 e CA 125
• Suspeita de primário trato gastrointestinal: CA 19-9, CEA e CA 72-4
• Neuroendócrino: cromogranina A

Alguns marcadores como CEA, CA 19-9, CA 15-3 e CA 125 se elevam em muitas situações e tem pouco valor diagnóstico. Esses marcadores têm maior utilidade para o acompanhamento clínico e a determinação de resposta ao tratamento.

O próximo passo é determinar a linhagem celular da neoplasia. Isso depende de características histológicas e imunohistoquímicas da biópsia. O patologista avalia a morfologia das células e do tecido e procura marcadores para realizar a identificação.

A diretriz traz quatro grupos de cânceres de sítio primário desconhecido:

• Adenocarcinomas diferenciados - 50% dos casos
• Adenocarcinoma pouco diferenciados ou carcinomas não diferenciados - 30% dos casos
• Carcinomas de células escamosas - 15% dos casos
• Neoplasias indiferenciadas - 5% dos casos

Os tumores neuroendócrinos não estão incluídos nessa diretriz, pois não são mais vistos como câncer de sítio primário desconhecido pela ESMO. Essa foi uma mudança da nova diretriz. A justificativa é de que esses tumores têm subclassificações específicas, independentemente da presença de um sítio primário óbvio, sendo manejados de maneira particular. Algumas referências incluem os tumores neuroendócrinos como um subtipo de origem epitelial, ao lado dos adenocarcinomas e carcinomas escamosos [3].

A diretriz da ESMO também não considera como câncer de sítio primário indeterminado: sarcomas, melanomas, tumores de células germinativas ou hematológicos. Esses tipos histológicos devem ser manejados conforme suas diretrizes específicas.

Conforme o laudo imunohistoquímico, suspeitas mais fortes da origem do câncer são estabelecidas. A partir daí, novos exames podem ser solicitados para investigação. Painéis com alvos moleculares em que há terapias alvo também são solicitados neste momento para definição do tratamento.

Caso seja descoberto o sítio primário, o manejo deve seguir de acordo. Se não, deve ser tentado classificar subtipos de câncer que indiquem semelhanças com neoplasias primárias típicas.

Em geral, os pacientes com um dos 7 subtipos favoráveis devem ser tratados com terapias dos sítios específicos (tabela 2). O câncer renal-like foi incluído nessa diretriz como um novo subtipo favorável por causa dos inibidores de tirosina quinase e inibidores de checkpoint. O subtipo “câncer de sítio primário desconhecido localizado” foi reclassificado para também incluir doença oligometastática passível de tratamento ablativo local.

Tabela 2

Os pacientes com câncer de sítio primário desconhecido desfavorável são os que não se enquadram nos subtipos da tabela 2. O prognóstico é ruim e os tratamentos são pouco efetivos, mas geralmente esquemas quimioterápicos com platinas são recomendados.

Não existe um exame que consiga identificar diretamente ILTB. Contudo, é possível identificar a resposta imune ao MTB através de dois testes: a prova tuberculínica (PPD) e o ensaio de liberação de interferon gama ( interferon gamma release assay , o IGRA).

O PPD consiste em injetar por via intradérmica um derivado proteico purificado de MTB (purified-proteic derivative, PPD). Se o paciente teve contato prévio com MTB, linfócitos T de memória serão recrutados para a região injetada. Isso causará uma reação de hipersensibilidade tardia (tipo IV), com a formação de edema e vermelhidão após 48 a 72 horas. O exame tem dois principais falsos positivos: infecção por outra micobactéria e ter recebido a vacina BCG. Após 10 anos da vacinação a chance desse falso positivo diminui [1].

O IGRA é um exame feito no sangue do paciente. Após a coleta, a amostra de sangue é incubada com antígenos específicos do MTB e mede-se a quantidade de interferon produzida pelos linfócitos T. Não há reação cruzada e falso positivo com outras micobactérias e com a BCG, pois os antígenos utilizados no IGRA são bastante específicos de MTB.

Ambos os exames avaliam a imunidade celular de forma semelhante que a dosagem de anticorpos avalia a imunidade humoral.

Existe uma inconsistência nos achados dos estudos comparando PPD e IGRA. Alguns resultam em superioridade do IGRA, enquanto outros não encontram diferença [4, 5]. Assim, a escolha entre os dois deve levar em consideração a disponibilidade do teste e a preferência do paciente. O IGRA já foi incorporado no SUS e está disponível para algumas situações [6].

As pessoas com maior risco de evoluir para tuberculose ativa devem ser rastreadas. É possível dividi-las em dois grupos: pacientes que tiveram contato com tuberculose e pacientes com risco de reativação de tuberculose.

No primeiro grupo, o de pacientes que tiveram contato com tuberculose ativa pulmonar ou laríngea e que estão assintomáticos, o rastreio é realizado com PPD ou IGRA. Caso o IGRA seja positivo ou o PPD ≥ 5mm, está indicado tratamento de tuberculose latente. No caso de PPD negativo aguarda-se 8 semanas e o teste é repetido. Se houver aumento de 10 mm em relação ao PPD inicial, também é indicado o tratamento. Se surgirem sintomas é feita a investigação de tuberculose ativa.

Tabela 1

Os pacientes do segundo grupo, formado por pessoas com risco de reativação de tuberculose, estão reunidos na tabela 1. Destacam-se as pessoas vivendo com HIV e aquelas em uso de inibidores do TNF-alfa. Uma população grande e pouco lembrada é a de indivíduos em diálise. O rastreio nesse grupo também pode ser feito com IGRA ou PPD. Aqui o corte do PPD varia conforme o risco do paciente, estando discriminado na tabela 2.

Tabela 2

As indicações de tratamento de tuberculose latente também estão reunidas na tabela 2.

Após identificar que o paciente teve contato com tuberculose, o próximo passo é excluir tuberculose ativa. Em um estudo com pacientes vivendo com HIV, quatro sintomas foram utilizados para essa avaliação: tosse, febre, sudorese noturna e perda de peso [7]. A sensibilidade desse método é de 78%, mas se adicionado radiografia de tórax a sensibilidade chega a 90%, porém com especificidade de 38%. Se a suspeita de tuberculose se mantiver, o passo seguinte é a coleta de escarro para baciloscopia.

Existem três principais esquemas de tratamento de tuberculose latente (tabela 3) [2, 8]:

• Isoniazida por 6 (180 doses diárias) a 9 (270 doses diárias) meses
• Rifapentina e isoniazida tomadas 1x por semana por 3 meses (12 doses semanais)
• Rifampicina por 4 meses (120 doses diárias).

Tabela 3

Os três esquemas estão disponíveis no Brasil.

A revisão do JAMA coloca como preferência o esquema com rifampicina, pois mais pacientes completam o tratamento e têm menos efeitos adversos se comparado ao esquema de 9 meses de isoniazida [2, 8]. No Brasil, o esquema com rifampicina está disponível para pacientes acima de 50 anos, pacientes com hepatopatias e pacientes com contato com tuberculose resistente a isoniazida ou que têm intolerância à isoniazida.

A preferência no Brasil é por um dos dois esquemas baseados em isoniazida. A escolha deve levar em consideração a preferência do paciente e interações medicamentosas.

A isoniazida é hepatotóxica. Os pacientes devem ser monitorados com exames hepáticos, especialmente aqueles de alto risco como os que utilizam álcool. A medicação também pode causar neuropatia periférica. Recomenda-se a profilaxia de neuropatia com vitamina B6 (piridoxina) 50-100mg/dia para pacientes vivendo com HIV, gestantes, puérperas que estão amamentando, pessoas com diabetes e doentes renais crônicos.