Além dos azólicos, existem outras interações que necessitam de atenção. As mais relevantes são com drogas que provocam sangramentos (antitrombóticos e antiinflamatórios) e medicamentos que podem reduzir a função renal (antiinflamatórios e inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona). Contudo, as interações que podem passar despercebidas são as que alteram o metabolismo hepático, principalmente com a apixabana que depende mais dessa via.

Um dos medicamentos que é comum em pacientes que utilizam DOAC é a amiodarona. Essa droga pode aumentar o nível sérico dos DOAC por interferir no metabolismo hepático. A associação das medicações não é contraindicada, mas faltam estudos sobre essa questão. Em pacientes que apresentam risco, principalmente o doente renal crônico, o uso concomitante de amiodarona e DOAC é desencorajado. Se mesmo assim essas drogas forem prescritas simultaneamente, sugere-se que o DOAC escolhido seja feito em doses menores.

Tabela 1

Os bloqueadores dos canais de cálcio não-dihidropiridínicos (ex.: diltiazem) possuem efeito similar ao da amiodarona. A combinação com DOAC deve ser evitada em pacientes com taxa de filtração glomerular (TFG) menor que 30 ml/min. Mais na tabela 1.

Um dos grandes limitadores dos DOAC é o seu uso em pacientes com disfunção renal. Os maiores artigos que validaram o uso da classe excluíram pacientes com TFG abaixo de 30 ou 25 ml/min.

A apixabana é favorecida nesse contexto, já que 25% da droga é excretada pela via renal, a menor taxa entre os DOAC. Em comparação, edoxabana e rivaroxabana possuem taxa de excreção renal de 35% e dabigatrana de 85%. Contudo, o artigo de referência para o uso de apixabana, o estudo ARISTOTLE, excluiu pacientes com doença renal crônica (DRC) [2]. Baseado nessa farmacocinética, o Food and Drug Administration (FDA) liberou o uso de apixabana em pacientes em diálise.

Uma revisão sistemática de 2019, incluindo 45 artigos e 34 mil pacientes, investigou o uso de DOAC versus varfarina em pacientes com DRC [3]. O trabalho encontrou um risco benefício favorável aos DOAC, mas a maioria dos estudos excluiu pacientes com TFG abaixo de 15 ml/min. Outra revisão sistemática de 2021 encontrou que a apixabana é o DOAC menos influenciado pela disfunção renal, podendo ser utilizado com cautela em pacientes em diálise [4].

Em um trabalho retrospectivo de 2018, a apixabana foi mais segura que varfarina em paciente em diálise [5]. A decisão da anticoagulação nos pacientes em diálise deve ser individualizada, pois essa população apresenta alto risco de sangramento.

Figura 1

Existem várias causas de DRP, podendo ser divididas em (figura 1):

• Demência neurodegenerativa rapidamente progressiva - as doenças priônicas.
• Demência neurodegenerativa lentamente progressiva - subtipos rapidamente progressivos de demências comuns ou com complicações secundárias.
• Patologias do SNC - Doenças inflamatórias, cerebrovasculares, encefalopatias tóxico-metabólicas ou outros mímicos.

Destas causas, as mais comuns são: doenças inflamatórias do SNC, doença cerebrovascular e Alzheimer [3], com variações importantes na prevalências destas etiologias na literatura. Estes dados reforçam a importância de considerarmos etiologias potencialmente reversíveis (ex.: doenças inflamatórias e metabólicas) no diagnóstico diferencial.

Figura 2

Encefalites imuno-mediadas estão entre os principais diagnósticos diferenciais de DRP. Isso inclui encefalites paraneoplásicas ou manifestações neurológicas de doenças autoimunes sistêmicas.

Das causas infecciosas, vale ressaltar as seguintes:

• Neurosífilis - além do acometimento meningovascular, casos não tratados de sífilis podem evoluir com demência e outros sintomas neuropsiquiátricos.
• Encefalite por herpes simples ou varicela - uma das causas mais prevalentes de encefalite infecciosa que, apesar de seu curso agudo com alteração do estado mental e convulsões, podem também progredir para declínio cognitivo rapidamente progressivo.
• Causas mais raras - HIV, Doença de Whipple, Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP - reativação do vírus JC em pacientes imunocomprometidos).

Das etiologias tóxico-metabólicas, destacam-se:

• Demência associada ao uso do álcool
• Encefalopatia de Wernicke
• Hiponatremia crônica
• Hipotireoidismo

Grupo de doenças neurodegenerativas de incubação prolongada e evolução irreversível após o aparecimento de sintomas. São chamadas assim por apresentarem proteínas priônicas com mudanças conformacionais que se acumulam e geram dano neuronal. Essas mudanças na proteína podem ocorrer de forma esporádica, por mutações genéticas ou por infecção. São doenças raras, mas de importância no contexto das DRP.

A doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) é a doença priônica mais comum. Deve-se suspeitar de DCJ em pacientes com DRP acompanhada de ataxia, mioclônus e/ou alterações visuais. Outras alterações são possíveis, como afasia, insônia e sintomas extrapiramidais. Apesar dos achados típicos, sabe-se que a DCJ apresenta um espectro amplo com relação a idade de apresentação, sintomas associados e tempo de progressão.

O acometimento predominante de nervos cranianos e do sistema nervoso periférico deve levantar a suspeita de outra causa, apesar de poder ocorrer na DCJ.

Ressonância magnética é o exame de imagem mais sensível nas fases iniciais de doença [4]. O achado característico são lesões com hipersinal em T2, FLAIR e difusão, afetando predominantemente o córtex (sinal da fita cortical ou cortical ribboning), corpo caudado e putamen. Essas alterações não são específicas, podendo ocorrer em doenças como encefalite auto-imune e fases precoces de crises focais. Em fases mais tardias da doença, pode-se ver atrofia generalizada e dilatação ventricular.

O eletroencefalograma também pode ajudar, sendo característico a presença de complexos de ondas agudas periódicas.

Alterações de proteínas no líquor também podem auxiliar no diagnóstico. As proteínas 14-3-3 e tau estão presentes em até 90% dos pacientes com doenças priônicas. O Real-Time Quaking-Induced Conversion, ou RT-Quic, é um exame laboratorial realizado no líquor capaz de detectar a proteína priônica patológica. Esse exame tem alta acurácia para o diagnóstico de DCJ.

Tabela 1

O Centers for Disease Control and Prevention (CDC) apresenta critérios diagnósticos para DCJ provável conforme a tabela 1.