O ultrassom de tireoide deve ser realizado em todos os pacientes com suspeita de nódulo ou quando um nódulo foi encontrado incidentalmente durante outros exames de imagem. O ultrassom classifica o risco de malignidade de acordo com a escala TIRADS (Thyroid Imaging and Report Data System) e define a necessidade de PAF. A tabela 1 traz a versão europeia da classificação (EU-TIRADS).

Tabela 1

O TIRADS foi desenvolvido para detectar carcinomas papilíferos e possui boa sensibilidade para essa função. Embora o escore se proponha a estimar o risco de qualquer neoplasia da tireoide, a sensibilidade é menor para a variante folicular do carcinoma papilífero e para o carcinoma folicular da tireoide. A acurácia em identificar carcinoma medular da tireoide é discutível.

Pacientes com nódulo e histórico familiar de neoplasia medular ou neoplasia endócrina múltipla 2 (NEM-2) têm alta probabilidade de carcinoma medular de tireoide. Nesses casos, a diretriz indica a dosagem de calcitonina. Valores acima de 30 pg/mL em mulheres e acima de 34 pg/mL em homens estão associados à neoplasia. O uso de calcitonina para rastreio de câncer medular da tireoide é tópico de debate e a diretriz recomenda a dosagem em outras duas situações:

• Nódulos de tireoide com indicação cirúrgica ou de procedimentos minimamente invasivos;
• Nódulos com citologia indeterminada ou achados suspeitos ao USG.

Sinais sugestivos de extensão extra tireoidiana, como abaulamento ou ruptura capsular pelo nódulo tireoidiano, indicam PAF independente do escore TIRADS. Esses achados são altamente sugestivos de malignidade.

A PAF é indicada com base no escore EU-TIRADS (tabela 1) e outros fatores de risco (tabela 2). Nódulos hiperfuncionantes não devem ser puncionados, a menos que altamente sugestivos de malignidade.

Tabela 2

A PAF utiliza uma agulha fina para coletar células do nódulo - como demonstrado no vídeo sobre PAF. As células estudadas pela PAF estão dispersas, sem preservação da arquitetura tecidual, sendo um exame que analisa a citologia do nódulo. Por outro lado, a biópsia analisa uma amostra maior com preservação da arquitetura tecidual, oferecendo detalhes sobre a histologia e patologia da lesão. Em relação à investigação de nódulo da tireoide, não houve diferença em desempenho diagnóstico entre PAF e biópsia, sendo a PAF menos invasiva e mais barata [3].

A amostra colhida por PAF é classificada conforme o sistema Bethesda (tabela 3), estratificando os achados em risco de malignidade e indicação de cirurgia.

Tabela 3

Em alguns casos, a PAF deve ser repetida. As principais indicações de novo exame incluem:

• Primeira amostra não diagnóstica;
• Citologia Bethesda III;
• Discrepância de risco entre EU-TIRADS e classificação citológica (Bethesda).

Apesar da PAF ser suficiente para a maioria dos casos, a biópsia pode ser considerada nas seguintes situações:

• Amostra repetida com PAF inadequada;
• Amostra repetida com Bethesda III;
• Quando a amostra auxilia no diagnóstico pré cirúrgico: suspeita de nódulo pouco diferenciado ou indiferenciado, linfoma de tireoide ou metástase de tireoide.

O acompanhamento clínico sem intervenção terapêutica é indicado a depender da classificação de EU-TIRADS e Bethesda (nos nódulos que foram puncionados) (tabela 1 e tabela 3). Recomenda-se monitoramento de quatro características:

• Sintomas na modificação da voz ou pressão local;
• Presença de linfonodos cervicais laterais palpáveis;
• Tamanho do nódulo, para avaliar crescimento de 20% em duas dimensões ou 50% em volume;
• Mudança das características ultrassonográficas que alterem a estratificação de risco de neoplasia.

Para os pacientes com indicação de intervenção, existem três opções: radioiodoterapia, procedimentos minimamente invasivos, ou cirurgia.

A radioiodoterapia é indicada para tratar nódulos hiperfuncionantes. Outra indicação são nódulos sintomáticos benignos em pacientes com alto risco cirúrgico, independente de serem hiperfuncionantes. A maioria dos pacientes não desenvolve hipotireoidismo após as sessões e o volume tireoidiano pode reduzir em 30 a 50% em um ano.

Procedimentos minimamente invasivos são opções para nódulos tireoidianos que causam pressão local ou preocupações estéticas. Os procedimentos são feitos ambulatorialmente e incluem injeções diretas de etanol, aplicação de laser, radiofrequência, micro-ondas ou ultrassom de alta intensidade focalizado.

A cirurgia é indicada principalmente nos seguintes cenários:

• Nódulos com alta suspeita ou confirmação de malignidade, conforme Bethesda V e VI;
• Nódulos com citologia indeterminada (Bethesda III e IV) que não são adequados a seguimento clínico, devido ao tamanho, suspeita de malignidade ao USG ou sintomáticos;
• Nódulos com classificação citológica (Bethesda) benigna e/ou baixo risco ao ultrassom que se tornam sintomáticos ao longo do tempo;
• Nódulos sintomáticos, como alternativa a procedimentos minimamente invasivos ou radioiodoterapia.

Um dos escores mais estudados nessa situação é o Khorana escore (tabela 1) [6]. Ele define os pacientes de alto risco quando a pontuação é ≥ 2. O escore é composto pelas seguintes variáveis: sítio primário da neoplasia, alterações do hemograma e IMC. Um dos problemas do Khorana score é que no estudo de validação inicial os pacientes com neoplasia renal e neoplasia de sistema nervoso central foram sub-representados. Por isso, apesar de serem neoplasias com risco elevado de TEV, elas não entraram no escore original.

Tabela 1

Os estudos CASSINI e o AVERT utilizaram o Khorana para estratificação do risco de TEV. Ambos foram publicados em 2019 na mesma edição do New England Journal of Medicine.

O CASSINI randomizou rivaroxabana na dose de 10 mg ao dia ou placebo [7]. A população estudada incluía pacientes com neoplasia em tratamento com quimioterapia e que possuíam Khorana ≥ 2. O desfecho primário avaliado foi a incidência de TEV nos primeiros 180 dias. Com 1080 pacientes, não houve diferença significativa na incidência de TEV entre os grupos controle e intervenção. Sangramentos maiores ocorreram em 2% dos pacientes da intervenção e 1% do placebo, porém sem significância estatística.

Já o AVERT selecionou o mesmo perfil de pacientes, só que dessa vez randomizou para apixabana ou placebo [8]. A dose do apixabana foi 2,5 mg duas vezes ao dia. O desfecho também foi a ocorrência de TEV em 180 dias. Com 574 pacientes, o estudo encontrou benefício com o uso da apixabana, com maiores taxas de sangramento no grupo intervenção (3,5 x 1,8%).

Uma metanálise de 2020 selecionou seis trabalhos sobre o tema, incluindo CASSINI e AVERT [9]. Com um total de 4626 pacientes, o uso de DOAC ou enoxaparina foi capaz de reduzir o risco de TEV. O menor NNT foi de 17, visto em pacientes com escore de Khorana de 3 ou mais.

A diretriz da American Society of Hematology coloca como recomendação fraca a profilaxia primária com DOAC ou enoxaparina em pacientes de alto risco para TEV [10]. Os autores apontam que um escore validado (como o Khorana) deve ser usado para identificar esses pacientes e que apenas rivaroxabana e apixabana foram testadas entre os DOAC.

O trabalho TARGET-TP é um ensaio clínico randomizado australiano que avaliou pacientes com neoplasia de pulmão e trato gastrointestinal [1]. O estudo estratificou pacientes como de alto risco se apresentassem valores elevados de fibrinogênio ou d-dímero antes do tratamento neoplásico ou um mês após o início do tratamento. Um paciente era considerado de alto risco se tivesse um dos critérios:

• Antes do tratamento, fibrinogênio acima de 400 mg/dL e d-dímero acima de 0,5 μg/ml
• Antes do tratamento, d-dímero acima de 1,5 μg/ml
• Após um mês de tratamento, d-dímero acima de 1,5 μg/ml

Os pacientes de alto risco eram randomizados para receber dose profilática de enoxaparina (40 mg subcutâneo diária) ou não receber nenhuma profilaxia (grupo controle de alto risco). Pacientes que não apresentavam esses exames alterados, foram considerados de baixo risco e também foram seguidos como um grupo controle de baixo risco.

O desfecho primário do trabalho foi a presença de eventos tromboembólicos (trombose venosa profunda, tromboembolismo pulmonar ou tromboembolismo arterial) em 180 dias. Com 328 pacientes randomizados, a taxa de tromboembolismo ocorreu em 8% no grupo alto risco que recebeu profilaxia, em comparação a 23% do grupo de alto risco que não recebeu profilaxia. Houve diferença estaticamente significativa e o NNT para evitar um evento tromboembólico foi de 6.7. O grupo baixo risco apresentou uma incidência de 8% de eventos tromboembólicos.

Em relação a desfechos de segurança, a taxa de sangramento foi similar, com incidência de 2% ou menos em todos os grupos.

Esse é o menor NNT visto em estudos de tromboprofilaxia primária em pacientes oncológicos. O trabalho indica que pacientes com câncer com alto risco de TEV podem ser identificados com a ajuda de exames, mas deixa algumas dúvidas. Esses critérios funcionam em outros tipos de neoplasia? Os achados serão replicados em outros estudos? A tromboprofilaxia pode ser feita com remédios orais, como um DOAC? Enquanto novos estudos não respondem essas perguntas, é necessário oferecer aos pacientes o que já se sabe sobre profilaxia primária de TEV no paciente com câncer.