Os mineralocorticoides fazem parte do grupo dos hormônios esteroides, juntamente com glicocorticoides e hormônios sexuais. Cada hormônio esteroide tem afinidade maior por seu próprio receptor, porém ainda assim podem ligar-se a outros receptores esteroidais [2].

A espironolactona, um antagonista mineralocorticoide (AM), foi desenvolvida na década de 60 a partir da progesterona, na tentativa de explorar o efeito diurético dos mineralocorticoides. Nos anos seguintes, ensaios clínicos demonstraram a utilidade da droga em alguns cenários:

• Redução de mortalidade em insuficiência cardíaca (IC) de fração de ejeção reduzida (estudo RALES) [3]
• Redução de hospitalização em IC de fração de ejeção preservada (estudo TOPCAT) [4]
• Hipertensão arterial resistente [5]
• Hiperaldosteronismo primário [6]
• Ascite em cirrose hepática [7]
• Acne vulgar [8, 9] - veja mais no tópico Tratamento de Acne e Uso de Espironolactona
• Alopécia androgenética feminina [10]
• Sinais e sintomas de hiperandrogenismo indesejados (geralmente em mulheres ou pessoas transsexuais) [11, 12].

Tabela 1

Alguns efeitos adversos dos AM ficaram evidentes desde os primeiros estudos, como hipercalemia e ações antiandrogênicas - ginecomastia dolorosa, disfunção erétil e redução de libido. Para diminuir os efeitos adversos, foram desenvolvidos outros AM (tabela 1). Hoje, essa classe pode ser dividida em dois subgrupos [2]:

• AM esteroidais: representados por espironolactona (Aldactone®) e eplerenona (Inspra®).
• AM não-esteroidais: representados por finerenona (Firialta®) e esaxerenona (indisponível no Brasil)

A eplerenona é um AM esteroidal de segunda geração. Sua ligação com o receptor é menos potente e mais seletiva em comparação com a espironolactona, resultando em ações anti-hipertensiva e antiandrogênica menores [2]. Os ensaios clínicos EPHESUS e EMPHASIS demonstraram que a eplerenona também é capaz de melhorar desfechos em IC de fração de ejeção reduzida [13, 14]. A principal aplicação dessa droga é como alternativa à espironolactona em pacientes com efeitos antiandrogênicos limitantes [2].

Estudos pré-clínicos sinalizaram que a ativação dos receptores mineralocorticoides pode aumentar a inflamação e a fibrose teciduais, inclusive nos rins [15]. Seguindo esses achados, foram conduzidos estudos avaliando o impacto dos AM em reduzir desfechos renais. As pesquisas mostraram que os AM são capazes de reduzir proteinúria e pressão arterial, mas o uso na DRC era limitado por hipercalemia frequente e diminuição da TFGe. Isso desestimulou a realização de ensaios clínicos avaliando o papel de espironolactona e eplerenona da DRC [16]. O interesse no estudo da finerenona surge nesse contexto, por ser um AM mais seletivo, com menor potencial de hipercalemia.

Os principais estudos que avaliaram a finerenona foram o FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD e FIDELITY [16-18]. Os três trabalhos avaliaram uma população de pacientes com diabetes tipo 2 e DRC. A tabela 2 apresenta os achados mais relevantes desses estudos.

Tabela 2

Os estudos indicam que a finerenona possui efetividade em retardar a progressão da disfunção renal em pacientes com diabetes tipo 2. Porém os resultados parecem ser modestos e o benefício cardiovascular é mais questionável. Por isso, a finerenona deve ser considerada como uma terapia adjuvante. Essa indicação já é endossada pelas diretrizes da American Diabetes Association de 2024 e do KDIGO de 2022 [19, 20].

Os pacientes com indicação de finerenona devem preencher todos os critérios abaixo [20]:

• Diabetes mellitus tipo 2
• Doença renal crônica com albuminúria
• TFGe > 25 mL/min/1.73 m²
• Potássio < 4,8 mmol/L
• Em uso de doses otimizadas de inibidor da ECA (iECA)/bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) e inibidor da SGLT2 (iSGLT2)

Os principais efeitos adversos que devem ser monitorados são hipercalemia, hiponatremia e hipotensão.

Tabela 3

A finerenona está disponível no Brasil em comprimidos de 10 ou 20 mg, custando em fevereiro de 2024 cerca de R$180 a R$200 por mês (veja a dosagem e ajustes na tabela 3 e tabela 4).

Tabela 4

Há ensaios clínicos em andamento para analisar outras aplicações da finerenona, como na retinopatia diabética, na associação ao iSGLT2, em DRC não-diabética e na insuficiência cardíaca de fração de ejeção reduzida.

Um dos maiores estudos sobre terapia hormonal em pacientes na perimenopausa foi conduzido pela Women's Health Initiative. Esse grupo de pesquisadores avaliou intervenções dietéticas e farmacológicas em mulheres na transição menopausal e impactos nas principais causas de morbimortalidade (como doença cardiovascular, incidência de câncer e fraturas por fragilidade) [7].

A intervenção com terapia hormonal combinada (estrogênio conjugado associado a medroxiprogesterona em mulheres com útero) foi interrompida precocemente, após dados de aumento do risco de câncer de mama [8]. O estudo com terapia estrogênica isolada (em mulheres histerectomizadas) também foi interrompido precocemente, pela tendência ao aumento do risco de AVC e eventos tromboembólicos desta intervenção [9]. Os achados contribuíram para um melhor entendimento da terapia hormonal neste grupo, enfatizando a necessidade de uma avaliação cuidadosa do risco-benefício.

As contraindicações absolutas à terapia hormonal estão descritas na tabela 1. O risco cardiovascular e o de câncer de mama também devem ser avaliados antes da prescrição de terapia hormonal.

Tabela 1

A diretriz da Endocrine Society recomenda preferir a reposição transdérmica em mulheres com moderado risco cardiovascular [10]. Já em mulheres com alto risco cardiovascular ou alto risco de câncer de mama, as terapias não hormonais devem ser a primeira escolha. Uma calculadora do risco de câncer de mama pode ajudar a guiar a decisão terapêutica. Um risco de câncer de mama em 5 anos de 5% ou mais é considerado alto. Para uma discussão sobre risco cardiovascular, veja o tópico Semaglutida para Prevenção Cardiovascular Secundária.

Os riscos e as contraindicações à terapia hormonal motivaram a pesquisa de alternativas terapêuticas não hormonais.

Medicamentos não hormonais são uma alternativa para as mulheres com contraindicações ou que recusam o uso da terapia hormonal.

Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e antidepressivos duais (que atuam sobre serotonina e norepinefrina) possuem boa evidência para o controle dos SVM. Paroxetina e venlafaxina são representantes dessas classes, respectivamente, e podem reduzir a frequência dos SVM em 40% a 65%. A resposta para SVM é rápida, ocorrendo ainda nas primeiras duas semanas de uso [6, 11].

Tabela 2

Opções menos efetivas incluem clonidina e gabapentina. A tabela 2 resume as possibilidades não hormonais.

O fezolinetanto foi desenvolvido para agir no mecanismo fisiopatológico dos SVM. É um antagonista dos receptores de neurocinina, não tendo ação sobre o eixo hormonal. Dois estudos publicados em 2023 avaliaram eficácia e segurança do medicamento [1, 2].

Os estudos SKYLIGHT 1 e 2 tiveram o mesmo desenho. Foram estudadas amostras de mulheres entre 40 e 65 anos com histórico de pelo menos sete episódios diários de SVM moderados a intensos. Os grupos foram randomizados entre placebo, fezolinetanto 30 mg ao dia ou fezolinetanto 45 mg ao dia.

Houve redução significativa da frequência e gravidade dos SVM com uso de fezolinetanto na 4ª e 12ª semanas de avaliação, com ambas as doses estudadas, em comparação ao placebo. Após esse período, as mulheres foram acompanhadas por 40 semanas adicionais. As pacientes do grupo intervenção mantiveram a dose em uso, mas as participantes do grupo placebo foram randomizadas para fezolinetanto 30 ou 45 mg. Houve manutenção do benefício de controle de SVM na análise em 52 semanas.

Os principais eventos adversos observados foram leves, como cefaleia, dor abdominal e artralgia. Havia preocupação quanto ao aumento de transaminases com o uso de fezolinetanto, demonstrada em estudo anterior [12]. Nos estudos SKYLIGHT 1 e 2, a incidência de alteração laboratorial foi pequena e transitória.

O fezolinetanto é uma opção promissora para o controle de SVM, especialmente em mulheres com contraindicação ou recusa ao uso de terapias hormonais. Em maio de 2023 houve liberação da Food and Drug Administration para o uso nos Estados Unidos. Novos medicamentos que atuam sobre os receptores de neurocinina também estão em estudo, como o elinzanetanto [13].