O diagnóstico é feito quando o paciente apresenta linfócitos monoclonais acima de 5000/uL de maneira persistente por três meses [2]. A confirmação que os linfócitos são monoclonais e compatíveis com LLC é feita pela imunofenotipagem, geralmente através da citometria de fluxo do sangue periférico. Na citometria de fluxo, um painel de anticorpos é utilizado e as células de LLC mostram marcadores típicos de linfócitos B, além de outros que caracterizam essa condição. O diagnóstico também pode ser considerado na ocorrência de alguma citopenia que a análise da medula indica infiltração de linfócitos típicos da doença.

Alguns pacientes têm linfocitose em valores menores que 5000/uL e sem citopenia, porém com linfócitos com o mesmo imunofenótipo de LLC. Nessa situação, existem dois diagnósticos possíveis:

• Se o paciente for assintomático, considera-se uma linfocitose B monoclonal. Esses pacientes têm taxa de transformação para LLC de 1% a 2% ao ano.
• Quando ocorre linfadenopatia ou acometimento extra-nodal, o diagnóstico é de linfoma linfocítico de pequenas células.

Caso a citometria de fluxo esteja indisponível, é necessário descartar explicações alternativas de linfocitose. As principais condições que devem pesquisadas são infecções virais (citomegalovírus, HIV, vírus de Epstein-Barr, sarampo, influenza), infecções não virais (toxoplasmose, coqueluche, doença da arranhadura do gato), drogas (fenitoína) e doenças autoimunes (artrite reumatoide). Na imunofenotipagem, essas condições apresentam linfocitose policlonal.

Outras doenças podem manifestar linfocitose monoclonal e precisam ser afastadas, como leucemia de células pilosas, manifestações leucêmicas de linfoma de células de manto, linfoma de zona marginal e linfoma folicular. Essa diferenciação pode ser realizada através da análise morfológica de sangue periférico (esfregaço), imunofenotipagem e, em casos mais duvidosos, por diferenças genéticas entre as células linfóides circulantes.

O tratamento de pessoas assintomáticas não é indicado. Dessa maneira, 70% a 80% dos pacientes não precisam de tratamento no momento do diagnóstico. Considerando a idade avançada e o comportamento insidioso da doença, 30% dos pacientes nunca precisarão de tratamento.

Mesmo sem terapia imunossupressora, todo paciente com LLC é considerado imunossuprimido. Todos devem ser orientados sobre risco de infecções e evitar vacinas de vírus atenuados. Pacientes com infecções de repetição devem ter o IgG dosado e, se estiver abaixo de 500 mg/dl, há recomendação de reposição de imunoglobulina.

O tratamento é indicado quando o paciente apresenta complicações da LLC:

• Citopenias - principalmente hemoglobina < 10 g/dL ou plaquetas < 100.000/μL
• Linfadenopatia sintomática - especialmente se maior que 10 cm
• Hepatoesplenomegalia sintomática - baço palpável a mais que 6 cm do rebordo costal
• Infecções de repetição
• Anemia ou plaquetopenia autoimune relacionadas à LLC

Não há um tratamento padrão e consensual para todos os pacientes com LLC sintomática. As principais opções terapêuticas envolvem:

• Inibidores da tirosina quinase de bruton - uso contínuo
• Venetoclax com obinutuzumabe - por tempo limitado
• Venetoclax com ibrutinibe - por tempo limitado

Os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) são um dos alicerces do tratamento, sendo utilizados de maneira contínua. Os principais medicamentos dessa classe são ibrutinibe, acalabrutinibe e zanubrutinibe. Os eventos adversos mais preocupantes são fibrilação atrial e taquicardia ventricular. Esses medicamentos também aumentam o risco de sangramentos e devem ser interrompidos de 3 a 7 dias antes de procedimentos cirúrgicos. Esses efeitos adversos são mais frequentes com o ibrutinibe.

O venetoclax é o único representante dos inibidores de BCL2. Esse medicamento está associado a um alto risco de síndrome de lise tumoral e a dose precisa ser aumentada progressivamente no início do tratamento. Caso a dose seja interrompida por mais de uma semana, a avaliação de um hematologista é necessária para discutir a reintrodução. A terapia com venetoclax é realizada por um ano e pode ser feita em conjunto com o anticorpo monoclonal anti-CD20, como o obinutuzumabe.

As opções de medicação anti-CD20 incluem o rituximabe, o obinutuzumabe e o ofatumumabe. Os pacientes podem apresentar reações infusionais como febre, flushing, mudanças na pressão arterial ou frequência cardíaca. Antes de receberem esses medicamentos, os pacientes devem ser rastreados para infecção por hepatite B, e se confirmada, deve ser tratada.

No passado, já foram primeira linha de tratamento agentes quimioterápicos como ciclofosfamida, fludarabina e outros. Essas opções se mostraram inferiores à terapia com venetoclax e inibidores de BTK, e são utilizadas se não houver disponibilidade das drogas mais novas ou em casos refratários.

Todas essas opções terapêuticas têm como objetivo a remissão da doença. A cura pode ser atingida apenas em alguns pacientes que são submetidos ao transplante alogênico de medula óssea. Esta é uma opção em pacientes refratários ou com doença de alto risco considerados elegíveis para o transplante [3, 4]. Apesar do potencial de cura, a alta mortalidade e morbidade relacionada ao transplante é uma barreira. Isto é relevante para pacientes idosos ou com múltiplas comorbidades, o que é comum na população com LLC.

Pacientes com ICFER podem continuar com sintomas e disfunção sistólica, mesmo com terapia farmacológica otimizada. Os fatores mais comuns relacionados à persistência dos sintomas são [3]:

• Insuficiência mitral moderada ou grave;
• Reserva funcional miocárdica reduzida;
• Dissincronia ventricular (secundária ao alargamento do QRS).

A estimulação biventricular da TRC tem o propósito de corrigir disfunções eletromecânicas na ICFER e melhorar o desempenho ventricular esquerdo. Quanto maior a duração do QRS, melhor é a resposta à TRC. Em relação ao tipo de dissincronia cardíaca, pacientes com bloqueio de ramo esquerdo (BRE) e duração do QRS > 150 ms são os que mais se beneficiam da TRC [4].

Poucos pacientes com bloqueio do ramo direito (BRD) foram incluídos nos estudos maiores, dificultando uma conclusão definitiva em relação aos efeitos da TRC nessa população. Em um estudo observacional, foi constatado pior desfecho em pacientes com BRD clássico [5].

Apesar da fibrilação atrial (FA) estar presente em 25% dos pacientes com IC, a maioria dos estudos que avaliaram o benefício da TRC excluiu pacientes com esta arritmia. Na FA o benefício da TRC é menor, principalmente pela dificuldade de controle da frequência cardíaca.

A morte súbita por arritmias ventriculares é uma das principais causas de óbito em pacientes com ICFER. Pacientes com ICFER e risco aumentado de morte súbita (cardiopatia isquêmica, fração de ejeção de ventrículo esquerdo < 35%) têm indicação de CDI para redução de mortalidade.

Muitos pacientes com indicação de CDI também se enquadram em critérios para TRC. Assim, a TRC pode ser indicada junto à implantação de CDI.

Tabela 1

A tabela 1 e tabela 2 resumem as principais recomendações de TRC e CDI, conforme a Diretriz Brasileira de Dispositivos Cardíacos Eletrônicos Implantáveis de 2023 [3].

Tabela 2

O RAFT foi um estudo prospectivo, multicêntrico, duplo-cego e randomizado que avaliou o uso concomitante de TRC e CDI em pacientes com ICFER. Foram randomizados 1798 pacientes, com os seguintes critérios de inclusão [1]:

• ICFER NYHA classe II ou III
• Fração de ejeção de ventrículo esquerdo (FEVE) < 30% ou menos
• QRS > 120 ms (ou QRS de marcapasso > 200 ms)
• Ritmo sinusal
• Ritmo de FA/Flutter com frequência controlada ou planejamento de ablação do nó AV.

Todos tinham indicação e receberam CDI. Os participantes foram randomizados para implante concomitante de TRC (CDI+TRC) ou CDI isoladamente. O desfecho primário avaliado foi uma combinação de morte por qualquer causa ou internação por IC descompensada. Os desfechos secundários foram morte por qualquer causa, morte por causas cardiovasculares, além de internação por IC. O tempo de acompanhamento mediano foi de 40 meses.

Os resultados foram publicados em 2010, e demonstraram que a TRC associada ao CDI reduziu as taxas de morte e hospitalização por IC na população com IC leve-moderada. Houve maior incidência de eventos adversos relacionados ao dispositivo no grupo CDI+TRC (hemotórax e pneumotórax após implante e infecção relacionada ao dispositivo).

Os dados anteriores a esse estudo já haviam demonstrado benefício de diminuição de taxa de internação e melhora da qualidade de vida, mas em cenários de doença mais avançada (classe funcional III e IV) [6]. O benefício de mortalidade no RAFT foi mais evidente nos pacientes com classe funcional NYHA classe II. Na análise de subgrupo, os pacientes com QRS alargado (> 150 ms) tiveram maior benefício da combinação CDI associado à TRC.

A partir desses achados, esses pacientes foram incluídos nas recomendações de diretrizes para indicação de TRC.

Os resultados do acompanhamento prolongado foram publicados no NEJM em janeiro de 2024 [7]. Foram incluídos 1050 pacientes de oito dos principais centros de recrutamento do estudo RAFT. A média de idade da amostra foi de 66 anos, sendo 84% homens. O acompanhamento mediano geral foi de 7,7 anos e de 13,9 anos nos pacientes que sobreviveram.

O desfecho primário avaliado foi de morte por qualquer causa. O desfecho aconteceu em 405 dos 530 (76,4%) pacientes do grupo CDI, e em 370 dos 520 (71,2%) pacientes do grupo CDI+TRC. O tempo até a morte foi maior no grupo CDI+TRC.

O desfecho secundário foi um composto de morte por qualquer causa, transplante cardíaco ou implante de dispositivo de assistência ventricular esquerda. Os resultados também favoreceram o grupo CDI+TRC. O desfecho composto foi encontrado em 392 dos 520 (75,4%) pacientes, em comparação a 412 dos 530 (77,7%) pacientes do grupo CDI.

O benefício em relação à mortalidade manteve-se durante o período de acompanhamento. O desfecho composto secundário também mostrou redução no tempo até o evento, apesar das curvas de evento começarem a sinalizar uma convergência após 12 anos de seguimento.

Esses achados ocorreram mesmo com a inclusão de pacientes com menos ou nenhum benefício com esse tipo de intervenção em outros estudos (BRD, FA ou intervalo QRS 120-149 ms). A diferença entre os grupos também se manteve a despeito da ocorrência de diversas outras variáveis clínicas que podem impactar na sobrevida, como avanços no tratamento farmacológico, piora da doença e até disfunção do dispositivo.

Algumas limitações do estudo envolvem a alta taxa de mortalidade da população selecionada (aproximadamente 80% da amostra), além de mudanças importantes na terapia farmacológica que ocorreram durante o acompanhamento (como os inibidores da neprilisina e os inibidores da SGLT2). Além disso, apenas oito centros foram incluídos, e não o total da amostra originalmente avaliada.

O estudo contribui para consolidar o papel da TRC no tratamento da ICFER, demonstrando incremento em sobrevida, qualidade de vida e capacidade funcional. Também abre espaço para indicar a intervenção de maneira precoce em paciente com alargamento de QRS e redução da fração de ejeção ventricular esquerda, visando promover maior tempo de sobrevida com qualidade de vida [8].