Não existe um método consensual de titulação inicial. Os protocolos institucionais devem ser seguidos. Um exemplo de algoritmo para a prescrição inicial da varfarina é o seguinte [5]:

1. Antes do início da varfarina, avaliar o RNI, TTPa, contagem de plaquetas, função hepática (insuficiência hepatocelular pode dificultar a titulação) e teste de gravidez quando apropriado (varfarina é teratogênica). 
2. Na ausência de contraindicações (contagem de plaquetas < 50.000, coagulopatia grave ou gestação), iniciar a varfarina na dose de 5 mg uma vez ao dia. As doses devem ser noturnas, permitindo mudanças de dose no mesmo dia de dosagens do RNI. A tomada noturna serve apenas para essa conveniência. Outro horário pode ser adotado se proporcionar melhor adesão.
3. Na manhã do terceiro dia de tratamento (ou seja, após duas doses de varfarina) é dosado o primeiro RNI. A terceira dose da varfarina poderá ser então ajustada conforme a tabela 1. Esse ajuste inicial é sugerido para pacientes jovens, sem comorbidades e sem medicamentos que interfiram na varfarina. Doses menores podem ser utilizadas em idosos, desnutridos e pessoas em uso de fármacos com interação. Doses maiores podem ser utilizadas para pacientes que sabidamente utilizavam doses elevadas de varfarina no passado.
4. Novas dosagens de RNI são usualmente feitas diariamente em pacientes internados por conta dos fatores interferentes que comumente existem neste cenário. Deve-se evitar coletas de acessos centrais heparinizados, pois a heparina pode levar a falsa elevação do RNI. No ambulatório, as dosagens podem ser feitas diariamente, em dias alternados ou a cada três dias. 

Tabela 1

O início da varfarina com a dose de 10 mg/dia ou com doses de ataque não diminui o tempo para se atingir a meta de RNI e pode agregar maior risco de sangramento [6]. Recomenda-se o início da varfarina em doses mais baixas, como 2,5 mg/dia ou 2,5 e 5 mg/dia em dias alternados, nas seguintes situações: maiores de 70 a 80 anos, fragilidade, desnutrição, uso de fármacos que aumentam os níveis de varfarina (como a amiodarona), doença renal crônica, cirrose e insuficiência cardíaca.

Outra forma de iniciar a varfarina é com algoritmos computadorizados. Eles utilizam características do indivíduo que interferem na varfarina e sugerem uma dose inicial individualizada. Essa abordagem foi validada pelos ensaios clínicos PARMA 5 [7] e DAWN AC [8], cujos resultados mostraram um maior tempo de RNI no alvo, porém sem redução de desfechos tromboembólicos. Um exemplo gratuito de algoritmo computadorizado é encontrado neste site.

Apesar do aumento do RNI já no início do uso da varfarina, o efeito anticoagulante pleno pode demorar até uma semana, mesmo com o RNI dentro da faixa. Isso ocorre porque a mudança laboratorial reflete principalmente a diminuição dos fatores de coagulação com meia vida mais curta, mas o efeito pleno requer que os de meia vida mais longa também sejam depletados. Por isso, em situações de alto risco trombótico ou embólico (como na fase aguda de um tromboembolismo venoso), a varfarina deve ser iniciada em conjunto com a heparina, já que esta última confere efeito anticoagulante imediato. A heparina poderá ser suspensa após duas dosagens de RNI no alvo. A anticoagulação na fibrilação atrial não requer esse cuidado, podendo-se utilizar a varfarina sem heparina. 

O monitoramento da anticoagulação pode ser feita das seguintes formas:

• Automonitoramento: o próprio paciente faz as medidas de RNI e os ajustes baseando-se em algoritmos. As medidas são feitas com um aparelho de RNI portátil, semelhante a um glicosímetro. Evidências apontam que esse é o método que atinge os valores mais elevados de TTR [9]. As limitações são a baixa disponibilidade e a necessidade de capacitação do paciente.
• Monitoramento em centros de anticoagulação utilizando algoritmos: a dosagem do RNI é conferida por profissionais de saúde de um centro de referência que orientam os ajustes. É o método que alcança a segunda maior média de TTR [9]. Um dos algoritmos utilizados é o do estudo RE-LY - veja a tabela 2. Ele não deve ser utilizado para o início do tratamento. Evidências sugerem que pacientes com RNI muito estável podem ser avaliados a cada 12 semanas [10]. 
• Ajustes posológicos e frequência de monitoramento definidas pelo médico: algoritmos e nomogramas não são utilizados. É o que confere os menores valores de TTR e requer experiência do médico com a varfarina. Este método não é recomendado pela maioria das sociedades [9]. 

Tabela 2

A variação no consumo de alimentos ricos em vitamina K (legumes verdes, como couve de Bruxelas, brócolis e espinafre) pode influenciar o desempenho da varfarina. Não se deve orientar que os pacientes excluam os alimentos ricos em vitamina K, mas sim que procurem consumir uma quantidade similar desses alimentos ao longo do tempo. 

Tabela 3

Diversos medicamentos podem interagir com a varfarina, como visto na tabela 3. Destaca-se a amiodarona, já que o uso simultâneo com a varfarina é comum na fibrilação atrial e pode aumentar o RNI. A presença de interação com a varfarina não deve contraindicar necessariamente o uso de medicamentos.
Contudo, quando prescritos, está indicada uma monitorização mais frequente do RNI.

Doenças intercorrentes podem influenciar a varfarina de diversas formas e o RNI deve ser monitorado com maior frequência.

Uma publicação recente do Journal of the American College of Cardiology realizou uma revisão sistemática sobre o tema [1]. Nas seguintes situações há claro benefício do uso de varfarina em comparação com um DOAC:

• Fibrilação atrial em indivíduos com valvopatias reumáticas - achado do estudo INVICTUS (veja mais em Fibrilação Atrial).
• Fibrilação atrial com estenose mitral moderada a grave - como essa população foi excluída dos estudos maiores dos DOAC, a varfarina permanece como a primeira escolha neste grupo segundo a diretriz americana de fibrilação atrial de 2023 (veja mais em Anticoagulação na Fibrilação Atrial com Doença Valvar.
• Próteses valvares mecânicas
• Síndrome antifosfolípide (veja mais em Anticoagulação na Síndrome Antifosfolípide) 
• Prevenção de eventos trombóticos em pacientes com dispositivos de assistência ventricular. 

Recentemente, o ensaio clínico FRAIL-AF lançou novas discussões sobre o uso de DOAC [2]. Esse estudo recrutou 2621 indivíduos com mais de 75 anos com fibrilação atrial e síndrome de fragilidade que estavam em uso de varfarina. Os pacientes foram randomizados para trocar a varfarina por um DOAC (grupo intervenção) ou manter o tratamento atual (grupo controle). Os autores esperavam encontrar uma redução no desfecho primário de sangramentos graves ou clinicamente relevantes no grupo que fez a transição para DOAC. Contudo, o estudo foi encerrado precocemente por futilidade, devido a um aumento expressivo na incidência de sangramentos no grupo DOAC (HR 1,69; IC de 95%: 1,23-2,32; P=0,00112). Esse estudo levantou o questionamento se realmente vale a pena transicionar para DOAC o paciente idoso frágil em uso de varfarina. 

A concentração de magnésio altera o limiar de estimulação dos neurônios e a condução das membranas dos miócitos. Por isso, os principais sintomas da hipomagnesemia são neurológicos e cardiovasculares (figura 1). [6]. No entanto, a deficiência de magnésio pode ser assintomática até 1,2 mg/dL.

Figura 1

Sintomas neurológicos incluem fasciculações e tremores. Tetania pode estar presente quando associada a hipocalcemia [3]. Outra manifestação neurológica de hipomagnesemia é o nistagmo vertical.

Níveis abaixo de 1,6 mg/dL podem causar arritmias. Torsades de pointes pode ocorrer, especialmente na presença de outros fatores que prolongam o intervalo QT, como clorpromazina, haloperidol, amiodarona ou azitromicina. Diante de torsades o tratamento é sulfato de magnésio intravenoso, mesmo sem hipomagnesemia, reforçando o papel do eletrólito na estabilização dos miócitos [7, 8]. 

Recomenda-se rastreio periódico da concentração de magnésio nos seguintes pacientes, mesmo assintomáticos:

• Uso de medicações associadas ao prolongamento do QT. Os níveis de magnésio e potássio devem ser mantidos acima de 2 mg/dL e 4 mg/dL, respectivamente [9]. 
• Pacientes internados por insuficiência cardíaca ou infarto agudo do miocárdio. A American Heart Association recomenda a dosagem periódica de magnésio nesses casos e monitorização cardíaca quando houver hipomagnesemia [7, 10]
• Etilismo crônico, uso de nutrição parenteral total, diarreia disabsortiva e tempo prolongado de uso de diuréticos (como na insuficiência cardíaca).

A escolha entre reposição intravenosa ou oral depende da gravidade dos sintomas e da estabilidade clínica do paciente (tabela 2). A infusão intravenosa eleva os níveis séricos de magnésio rapidamente, mas uma parte significativa é perdida na urina. Após a infusão inicial, é necessário continuar com a reposição para manter os estoques. Não há consenso sobre o melhor regime de tratamento para manter os níveis adequados de magnésio [3].

Tabela 2

A reposição oral em altas doses pode causar sintomas gastrointestinais e não ser tolerada em pacientes sintomáticos. 

O tratamento pode ser difícil em pacientes em uso de diuréticos. A troca para diuréticos poupadores de potássio como amilorida pode ser tentada. Em pacientes com uso de diuréticos e IBP, pode-se trocar também a classe do protetor gástrico. Estudos sugerem que bloqueadores dos receptores H2 da histamina não estão associados a hipomagnesemia [4]. Nos casos de hipomagnesemia refratária, os inibidores de SGLT2 podem ser usados [11].

Veja mais sobre magnésio no tratamento de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica no tópico Sulfato de Magnésio para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. 

O estudo publicado em 2023 no Journal of Hospital Medicine avaliou a correção da hipomagnesemia em uma coorte retrospectiva de pacientes internados por insuficiência cardíaca [1]. Reposições utilizando 2 g de sulfato de magnésio intravenoso pelo menos duas vezes ao dia mantinham a concentração de magnésio acima de 2 mg/dL.

Níveis mais altos de reposição, como 4 gramas ou mais, levaram a aumento rápido da concentração de magnésio, seguida por uma queda acentuada. Infusões lentas e alteração da função renal foram associadas à maior estabilidade sérica.

Considerando as incertezas sobre a reposição magnésio, este estudo acrescenta informações do comportamento do eletrólito em resposta às diferentes quantidades de reposição. A estratégia utilizada pode servir como um guia para o tratamento da hipomagnesemia.