Análogos de GLP-1 para Doença Renal Crônica
Os análogos de GLP-1 são medicações desenvolvidas para diabetes mellitus que também demonstraram benefício para o tratamento de obesidade. Em maio de 2024, foi publicado no New England Journal of Medicine o estudo FLOW, avaliando o benefício renal da semaglutida em pacientes portadores de doença renal crônica e diabetes mellitus [1]. Esse tópico revisa os principais achados desse estudo.
Evidências dos análogos do GLP-1
Os análogos do GLP-1 (aGLP-1), como a semaglutida e a liraglutida, são agentes que demonstraram benefícios no tratamento de obesidade e diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Em pacientes com obesidade, estão associados a perda de peso, diminuição de desfechos cardiovasculares e a diminuição de sintomas por insuficiência cardíaca de fração de ejeção preservada. Já em pacientes com diabetes, estão associados ao controle glicêmico, diminuição de peso e diminuição de desfechos cardiovasculares [2, 3]. Veja mais sobre a semaglutida na prevenção de eventos cardiovasculares e insuficiência cardíaca de fração de ejeção preservada.
Foram identificados benefícios contra disfunção renal em pacientes com DM2 em análises secundárias de múltiplos estudos. Contudo, nenhum trabalho havia sido realizado com o foco principal em desfechos renais.
Existem novas medicações também agonistas do GLP-1, os duplo agonistas (GLP-1 e GIP), como a tirzepatida, e os triplo agonistas (GLP-1, GIP e do glucagon), como a retatrutida. Veja mais sobre essas medicações nos tópicos sobre retatrutida e tirzepatida para obesidade.
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Sobre o estudo FLOW
O FLOW foi um estudo internacional duplo-cego, randomizado, controlado com placebo, que envolveu 3533 participantes com DM2 e doença renal crônica (DRC). Os pacientes eram randomizados para semaglutida 1 mg/semana ou placebo.
O critério de inclusão envolvia ter DM2 com valores de hemoglobina glicada < 10% e uso em dose máxima tolerada de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA). Além disso, os pacientes deviam ter DRC com uma das seguintes características:
- Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de 50 a 75 ml/min/1,73m2 e relação albumina/creatinina (A/C) na urina entre 300 a 5000 mg/g OU
- TFGe de 25 a 49 ml/min/1,73m2 e A/C entre 100 e 5000 mg/g
A população selecionada apresenta um risco maior de desfechos renais negativos do que as populações estudadas previamente. Pacientes em uso de inibidores de SGLT2 (iSGLT2) e finerenona também eram permitidos no estudo.
O desfecho primário foi um composto de eventos renais maiores. Os seguintes desfechos individuais entravam no desfecho composto:
- Início de hemodiálise em regime crônico, transplante renal ou redução da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) para valores <15 ml/min/1,73m2 por ≥ 4 semanas
- Redução da TFGe em ≥50% em relação ao basal por ≥ 4 semanas
- Morte por causas renais ou cardiovasculares
Os participantes do grupo semaglutida apresentaram uma redução de 24% do desfecho primário. Dentre os desfechos, houve destaque para os componentes de redução sustentada da TFGe ≥50% e mortalidade cardiovascular. A mediana de observação de 3,4 anos.
Dos desfechos secundários, a redução da TFGe foi mais lenta (1,16 ml/min/1,73m2/ano), o risco de eventos cardiovasculares foi 18% menor e a mortalidade por todas as causas 20% menor no grupo semaglutida. Além disso, os participantes do grupo semaglutida também apresentaram uma redução 32% maior na relação A/C. Como esperado, houve maior redução de peso (4 kg a menos) e controle da hemoglobina glicada nos usuários de semaglutida.
Em relação aos efeitos colaterais, efeitos gastrointestinais foram mais comuns no grupo semaglutida, sendo este inclusive o principal motivo para a interrupção da medicação. Em relação a efeitos adversos maiores, o grupo semaglutida apresentou um número menor do que o placebo, especialmente às custas de menor número de infecções (incluindo COVID-19) e eventos cardiovasculares.
Críticas ao estudo e o que muda na prática?
A principal limitação do estudo foi a baixa participação de pacientes em uso de terapias já comprovadamente benéficas na DRC, como os iSGLT2, representados pela dapagliflozina e empagliflozina, e os agonistas não hormonais mineralocorticóides, representados pela finerenona. Veja mais sobre essas medicações em no tópico sobre gliflozinas e finerinona.
Na análise por subgrupos, não foi visto benefício da semaglutida nos pacientes que usavam iSGLT2 previamente, apesar do estudo não ter poder para avaliar com confiança esse dado. Uma nova revisão dos dados, incluindo a avaliação do impacto da introdução dos iSGLT2 durante o seguimento, já foi anunciada e deve ser publicada em 2024. Também na análise de subgrupos, pacientes não-obesos não apresentaram um benefício claro do uso da medicação.
Os aGLP-1 já são recomendados formalmente pelo Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) para o controle do DM2, como já revisado no tópico sobre atualização do KDIGO de manejo de DRC. Contudo, ainda não está claro qual o papel dos aGLP-1 especificamente na melhora de desfechos renais quando comparado aos iSGLT2 e à finerenona. Como proposto pelos autores do estudo, será necessário individualizar cada paciente para definir a ordem e prioridade do início dessas medicações, tendo em mente também seus efeitos extra-renais. Estudos de coorte já trazem o potencial benefício da associação dessas classes de medicamentos, tanto do ponto de vista cardiovascular como renal [4]. Contudo, novos ensaios clínicos randomizados são necessários para avaliar a melhor maneira de combinar essas terapias.
